多替拉韦联合达芦那韦/利托那韦时，多替拉韦葡萄苷酸化由利托那韦诱导所致

多替拉韦（Dolutegravir，DTG）是一种治疗和预防艾滋病或HIV病毒感染的常用药物。多替拉韦在生产合成过程中以钠盐的形式存在，准确来说它的成分是多替拉韦钠。多替拉韦是一种整合酶抑制剂，能阻止HIV病毒在正常人体细胞中复制和增殖。

达芦那韦（Darunavir）是一种HIV-1蛋白酶抑制剂，选择性抑制病毒感染细胞中HIV编码的Gag-Pol多蛋白的裂解，从而阻止成熟的感染性病毒颗粒的形成。利托那韦（Ritonavir）为人免疫缺陷病毒-1（HIV-1）和人免疫缺陷病毒-2（HIV-2）天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制剂，阻断该酶促使产生形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，使HIV颗粒保持在未成熟的状态，从而减慢HIV在细胞中的复制，以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展。

近期，《在荷兰急性HIV感染队列研究（NOVA）中，多替拉韦联合达芦那韦/利托那韦治疗的暴露和病毒学结果》发表在《国际抗菌剂杂志》，荷兰一项急性HIV感染队列研究（NOVA）中进行了群体PK（Pop PK）研究，评估了AHI患者应用DTG和达芦那韦/利托那韦（DRV/r）每日一次（QD）之间的药物相互作用（DDI）。

含有整合酶抑制剂多替拉韦的联合抗逆转录病毒疗法（Combination antiretroviral therapy，cART）是人类免疫缺陷病毒感染者的一线治疗方案。HIV蛋白酶抑制剂DRV/r在欧洲和美国经常使用。这两种药物都具有病毒学效力及高耐药屏障，二者联合使用具有良好的安全性和有效性。

然而，既往药代动力学（PK）研究表明，每日两次DRV/r降低了每日一次DTG的血药浓度，可能是由于DRV/r诱导DTG葡萄糖醛酸化所致。目前尚不清楚这种药物相互作用是否会发生在DRV/r和DTG QD的应用中，以及其与急性HIV感染（AHI）的临床相关性。

01研究亮点

多替拉韦和达芦那韦/利托那韦是治疗HIV感染的有效和有利的选择。

当与DRV/r联合用药时，DTG葡萄苷酸化代谢比值的增加可能是利托那韦所致。

研究了DRV/r联合给药对每日两次DTG总暴露量和谷浓度的影响。

研究了急性HIV感染高病毒血症时期的DRV/r和DTG的作用。

02研究方法

这项全国前瞻性队列研究共纳入46例AHI受试者，在入组后24小时内开始cART治疗。强化cART方案包括DRV/r 800/100mg QD， DTG 50mg BID和两种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）—恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡酯（FTC/TDF）200/245mg QD（I 阶段）。4周后，患者停止DRV/r，继续FTC/TDF 200/245mg QD和DTG 50mg QD，或阿巴卡韦/拉米夫定/多替拉韦固定剂量组合片（ABC/3TC/DTG）600/300/50mg QD（II阶段）。

为了更好地了解DTG-DRV/r DDI及其在AHI患者中的临床相关性，并评估DTG与DRV/r联合用药时调整剂量的必要性，研究者在受试者前8周采集的样本中检测了DTG的总血浆浓度和未结合血浆浓度，以及主要代谢产物（DTG-葡萄糖苷酸）。

研究使用群体PK模型预测了DTG的总体谷浓度（Ctrough）和0-24小时浓度-时间曲线下面积（AUC 0-24h）。使用几何均值比（Geometric mean ratios，GMR）和90%置信区间（Confidence intervals，CI）测定并比较了每个治疗期的DTG葡萄糖苷酸化代谢比值和DTG游离分数。

03研究结果

受试者DTG稳态Ctrough的预测几何平均值为2.83mg/L[变异系数（CV%）30.3%] （I阶段）和1.28mg/L（CV% 52.4%） （II阶段），GMR为2.20（90% CI 1.90-2.55）。DTG BID期间总暴露量增加，但未翻倍[AUC 0-24h GMR 1.65（90% CI 1.50-1.81）mg/L]。  

在I阶段，DTG葡萄糖苷酸化代谢比值增加约29%。除第一阶段的一名受试者外，其余受试者的DTG Ctrough在两个阶段都高于体内EC90（0.32 mg/L）。

在第8周，84%的受试者病毒载量≤40 copies/ml。DTG（BID）和DRV/r（QD）之间的DDI是由诱导的葡萄苷酸化引起的，与AHI患者不具有临床相关性。

04研究结论

这项前瞻性Pop PK研究证实了DTG BID和DRV/r QD之间的DDI。最可能的解释是由利托那韦诱导DTG葡萄苷酸化。在本研究中，约98%的I阶段（和II阶段）预测的总DTG Ctrough值高于体内EC90。此外，尽管在AHI期间病毒血症较高，但本研究的受试者均实现了快速病毒抑制。因此，对于AHI患者，在诊断后可考虑立即启动含有DTG 50mg BID和DRV/r 800/100mg QD的cART。DTG的BID剂量可实现足够的DTG暴露，且病毒抑制时间似乎不受影响，因此，该DDI不具有临床相关性。

如果AHI期间DRV/r与DTG QD之间怀疑有DDI，推荐使用考比司他（Cobicistat）联合DRV，因为DTG与考比司他之间没有DDI。

AHI受试者初始治疗接受DTG QD和DRV/r的cART研究仍有待进一步的随访研究，以评估在与DRV/r联合治疗期间，DTG暴露量是否足够，以及该暴露量是否影响病毒抑制的时间。

文献索引：

Prins H A B, Zino L, Svensson E M, et al. Exposure and virologic outcomes of dolutegravir combined with ritonavir boosted darunavir in treatment-naïve individuals enrolled in the Netherlands Cohort Study on Acute HIV infection (NOVA)[J]. International Journal of Antimicrobial Agents, 2022: 106697.

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