伟大历程｜贾继东：乙型肝炎防治30年

回顾发现乙肝病毒的里程碑：1965年首次发现澳大利亚抗原，1976年Baruch Blumberg因发现澳大利亚抗原获得诺贝尔奖，1981年成功研发乙肝疫苗。这两项是人类历史上最伟大的发现之一。1998年成功研发抗乙肝病毒药物——拉米夫定。2012年我国李文辉教授在中国本土发现了乙肝在肝细胞表面的受体，并据此研发了针对NTCP结合位点HBV pre-S1的单抗，从而阻断HBV与肝细胞的结合，有望成为治愈乙肝的新药[1]；李文辉教授在2020年获巴鲁克布隆伯格奖，2022年获未来科学奖。

2023年1月6-8日，中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会盛大召开，  首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授  在会上与我们一同分享“乙型肝炎防治30年”。内容分别从“预防：一个都不能少；诊断：下限更低、上限更高；治疗：雪中送炭到锦上添花”三方面进行阐述。  肝胆相照平台  对精华内容进行提炼整理，供临床医生参考。   

预防：一个也不能少

通过对2015年至2020年中国不同地区九千万孕妇HBsAg阳性率的调查显示，中国孕妇HBsAg阳性率从2015年的7.34%下降到了2020年的5.44%[2]（图1）。目前我国乙肝的母婴阻断完成效果显著。经过调查发现，如果不进行预防，约86%的孕妇将发生乙肝的母婴垂直传播；如果加用乙肝疫苗进行预防，发生乙肝母婴垂直传播的概率将大大减少到19%；如果加上乙肝免疫球蛋白，该概率则下降到9%；如果在孕期加用抗乙肝病毒药物，发生乙肝母婴垂直传播的概率几乎近于0[3]（图2）。因此，  我国在预防乙肝母婴垂直传播方面取得了巨大成就。这是我国公共卫生政策的伟大成就，得到世界卫生组织和国际社会的广泛赞誉。 

图1  中国不同地区九千万孕妇HBsAg阳性率（2015-2020）

   图2  HBV感染的MTCT预防

诊断：下限更低、上限更高

即诊断方法更灵敏、更可靠，范围更大。

早期研究表明，e抗原阳性是疾病进展的重要因素，人们开始认识到了e抗原的重要性[4]。当时的HBV DNA检测技术以32P标记探针斑点杂交法为主，只有当乙肝病毒拷贝数超过105 copies/ml才能提示为阳性；此后逐步发展到支链DNA技术、液相杂交技术，到目前广泛使用的高敏定量PCR[5]（图3）。通过检测技术的发展我们可以看到，  诊断的下限更低，上限更高，这一进步也是随着抗乙肝病毒药物的发展而进步。

图3  HBV DNA 检测方法的发展及检测范围的变化            

治疗：雪中送炭到锦上添花

诊断和药物之间的进步是相互推动的。REVEAL研究提示高病毒载量是促进肝硬化和肝细胞癌的主要危险因素。自1990年开始使用IFNa-2b治疗慢性乙型肝炎以来，抗乙肝病毒从最开始耐药性较高的拉米夫定，发展到了2016年上市的富马酸丙酚替诺福韦。起初发现干扰素治疗ALT升高者，病毒抑制效果更好[6]；拉米夫定作为第一个口服抗病毒药物，在后期的治疗中出现了较高的耐药率[7,8]；不论e抗原阳性或阴性的患者，阿德福韦酯均在治疗中发挥了一定的效果，但评价其治疗效果采用的下限为400copies/ml[9,10]；评价恩替卡韦治疗效果采用的下限为300copies/ml[11,12]；替比夫定的治疗效果则介于阿德福韦酯与恩替卡韦之间[13]；评价富马酸替诺福韦酯及富马酸丙酚替诺福韦酯治疗效果采用的下限均为169copies/ml[14-16]。因此，  乙肝抗病毒药物研发不断进步，药物具有更高效、更安全、低耐药的特点。慢乙肝治疗的目标从抑制病毒到改善临床结局，进展不仅有层级、有逻辑可言，更是有高要求  [17]（图4）。

   图4  慢乙肝治疗目标的变化

现有药物可有效抑制HBV DNA，但HBsAg转阴率很低。目前我们  在HBsAg＜1500IU/ml的条件下加用PEG-INF-a可以使部分患者HBsAg转阴  [18]（图5）。抗病毒指征的扩大、药物活性越来越强、药物价格越来越便宜，使得乙肝的治疗率得以提高、肝硬化病死率降低。因此，  乙肝的治疗策略中我们要做到“需要与可能”的平衡。

图5  在慢乙肝携带者中HBsAg基线水平及与HBsAg清除率的关系及  PEG-IFN治疗时间长短与HBsAg清除率的关系

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[1] Yan, H. et al. eLife 2012;1:e00049.

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[8] Dienstag JL,et al. N EngI J Med 1999;341:1256-63.

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[17] Su TH, et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;9:141-54.

[18] Song A.et al.Front. Immunol.2021.12：779347.

专家简介

贾继东 教授

首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 教授、主任医师 首都医科大学肝硬化与门脉高压诊疗及研究中心 主任 中国医师协会消化医师分会肝病专业委员会主任委员

中华医学会肝病学分会主任委员（2006－2012）

亚太地区肝病学会主席（APASL 2009－2010）

国际肝病学会主席（IASL 2013-2016）

中国肝炎防治基金会副理事长（2010-2020）

先后担任Hepatol Int、Liver Int、 JGH、 JCTH、《中华肝脏病杂志》、《临床肝胆病杂志》及《肝脏》等国内外杂志的副主编及共同主编

撰稿/肝胆相照平台 审校/贾继东教授

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