专家解读 | 创新PI3K抑制剂为FL患者带来治疗新选择

滤泡性淋巴瘤（FL）是常见的惰性B细胞淋巴瘤，疾病进展缓慢，且具有高度生物学异质性。主要表现为多发淋巴结肿大，亦可累及骨髓、外周血、脾脏、咽淋巴环、胃肠道和软组织等，随着对疾病的了解以及新型疗法临床应用的深入，FL患者生存期得以延长，但FL目前尚无法治愈，进展期FL患者易出现复发/难治（R/R）。对于R/R FL患者，目前尚无标准治疗方案。尤其是多线复发和24个月内疾病进展（POD24）的患者，往往预后不良，是目前FL治疗的难点1。而随着对疾病基础研究的深入，PI3K/Akt/mTOR信号通路已经证实为肿瘤经典信号通路，参与调控恶性肿瘤细胞的增殖、存活、转录、翻译和代谢等过程。PI3Kδ抑制剂可作用于淋巴瘤细胞，抑制PI3Kδ表达，降低AKT蛋白磷酸化水平，从而诱导恶性B淋巴细胞凋亡，抑制恶性B淋巴细胞增殖，是目前肿瘤靶向治疗极具潜力的药物2。下面我们跟随北医三院血液科 景红梅教授一起了解一下目前PI3K抑制剂的新药进展以及对FL患者的治疗疗效数据。

PI3K抑制剂的临床研究

泛PI3K抑制剂——Copanlisib

Copanlisib是一种泛PI3K抑制剂，对四个亚基均有不同程度的抑制作用，学者们通常将其归类为α/δ抑制剂，广泛被开发用于治疗淋巴瘤和多种实体瘤。II期CHRONOS-1研究共纳入142名既往接受过至少两线治疗的惰性淋巴瘤患者，Copanlisib在这些受试者中获得的缓解率（ORR）为59%，中位无进展生存期（PFS）为11.2个月。该研究显示，转氨酶升高和腹泻/结肠炎等毒性反应少见，3级转氨酶升高和腹泻/结肠炎的发生率分别为2%和5%3。Copanlisib临床用药有几个显著的特点：静脉输注，间断给药，并对PI3Kα具有较强的抑制作用。而Copanlisib的毒性反应也具有独特的特征，包括高血糖症和高血压，两者可能都与其对PI3Kα的强效抑制作用有关4。

第一代PI3Kδ抑制剂——Idelalisib

一项多中心、随机、双盲试验对比了Idelalisib联合利妥昔单抗与利妥昔单抗联合安慰剂治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的疗效和安全性5。研究共纳入220名不适合化学免疫治疗且存在合并症的复发难治性CLL患者。由于Idelalisib组无进展生存期（PFS）显著优于对照组（未达到 vs 5.5个月），因此该研究提前终止，Idelalisib组与对照组的ORR分别为81%和13%。血液学专家建议服用Idelalisib时要对腹泻、肺部炎症以及肝毒性等不良反应进行谨慎处理和监测6。

PI3K δ和γ亚型双重抑制剂——Duvelisib

Duvelisib（度维利塞）的研究DYNAMO入组了129名惰性复发难治淋巴瘤患着，其中R/R FL患者为83名。这些R/R FL患者既往的治疗方案包括利妥昔单抗和化疗方案。在本研究中，中位反应持续时间（DoR）为10个月，中位PFS为9.5个月，FL组的ORR为42.2%。最常见的3级及以上TEAE 中性粒细胞减少(24.8%), 腹泻(14.7%), 贫血 (14.7%), 以及血小板减少(11.6%)7。2022年3月，度维利塞在中国获得国家药监局药品审评中心（CDE）的附条件批准上市，用于治疗既往至少经过两次系统治疗的R/R FL成人患者。

PI3K和CK1ε双靶点抑制剂——Umbralisib

作为新一代PI3Kδ抑制剂，Umbralisib可额外抑制酪蛋白激酶1-ε (CK1ε)，具有不同于其他同类抑制剂的化学结构。在一项纳入208例R/R惰性非霍奇金淋巴瘤患者的多队列IIb期临床研究结果显示，中位随访27.7个月，ORR为47.1%。FL亚组的中位PFS为10.6个月。本研究报道的3级及以上TEAE包括粒细胞减少(11.5%) 和腹泻(10.1%)，3级及以上ALT/AST升高的比例分别为6.7%和7.2%，药物不良反应导致15.4%的患者治疗中断8。

PI3Kδ抑制剂——林普利塞

林普利塞的临床试验中，纳入93例至少接受过2次全身治疗的R/R FL患者，患者接受口服林普利塞80mg，每日一次。结果显示，中位至缓解时间（TTR）为1.9个月，ORR为79.8%，12个月OS率为91.4%；中位PFS为13.4个月。安全性方面，常见AE为中性粒细胞减少（47%），高甘油三酯血症（25%）；3级及以上治疗相关AE及其发生率分别为：中性粒细胞减少（15%），感染性肺炎（19.4%），间质性肺炎（6.5%）9。2022年11月CDE通过附条件批准林普利塞上市，适用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治滤泡性淋巴瘤成人患者。

新一代PI3Kδ抑制剂——安迪利塞

目前正在临床试验阶段的安迪利塞高度靶向PI3Kδ，减少了抑制其他亚型而导致的不良反应。在药物研发初期对安迪利塞进行了结构优化，降低了肝脏和消化道的组织药物浓度，避免药物浓度过高带来的相关不良反应。

安迪利塞在一项治疗中国复发难治性（R/R）淋巴瘤患者的Ib期临床研究中展现了良好的疗效及安全性，2021年ESMO大会中报道了其1b期研究的中位随访5.6个月的结果。数据显示在90例每日接受安迪利塞 30mg治疗的R/R淋巴瘤患者中，基于76例疗效可评估患者（其中22例FL患者）的研究结果显示，安迪利塞起效迅速，TTR为1.9个月。在FL亚组中获得了令人鼓舞的疗效（见图1），患者ORR率为81.8%，CR率为36.4%，1年DOR率为59.7%（95%CI, 15.8-86.6），1年PFS率为75.8%（95%CI, 44.8-90.8）。在这项临床研究中，FL亚组中的8例POD24患者ORR率为87.5%，CR率为25%，临床获益率（CBR）达87.5%；在安全性方面，所有患者最常见的≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）为肺炎（13.3%）、中性粒细胞减少（11.1%）；肝脏及消化道AE轻微，肝酶（AST/ALT）均是轻度至中度（1-2级）升高，腹泻发生率低，因AE导致的永久停药率为5.6%10。

综上，安迪利塞在临床研究中展现了其治疗R/R FL患者（包括POD24患者）的疗效明确，耐受性良好，具有可控的安全性，是值得期待的新型药物。

图1. 安迪利塞Ib期研究疗效

专家简介

景红梅

主任医师、教授、博士生导师

北京大学第三医院血液科主任

中国女医师协会肿瘤学专家委员会副主任委员

中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主任委员

中国医药教育协会血液分会青委会副主任委员

 中国老年学会老年肿瘤专业委员会常委

中华医学会血液分会诊断学组委员

中国医师协会血液分会委员

专业方向：淋巴系统肿瘤 

PI3K抑制剂是一组靶向小分子药物，不同PI3K抑制剂的疗效和不良反应特点取决于该制剂是泛抑制剂、亚型特异性抑制剂（具有不同的选择性）还是双重抑制剂。目前度维利塞和林普利塞在中国已经获批，为R/R FL患者的治疗提供了更多的药物。而新一代的安迪利塞对于δ亚基的抑制活性强于其他同家族激酶的100倍以上，并且其在临床研究中良好的安全性和疗效表现证实了该药物有较好的临床应用前景，未来有希望为淋巴瘤患者带来新的治疗选择。相信随着各类药物临床数据的不断完善，以及合理的药物联合用药方案，能够进一步提高疗效、降低药物不良反应、提高患者治疗耐受度和依从性，为淋巴瘤患者带来更多新的治疗选择和更好的疾病控制。

参考文献

1. 林志娟,等.白血病·淋巴瘤. 2022, 31(1) : 16-19.

2. 乔薇,等. PI3K信号通路过度激活对非霍奇金淋巴瘤患者预后的影响及其靶向药物疗效[J]. 国际肿瘤学杂志. 2021, Vol. 48. Issue (2): 121-124.

3. Sapon-Cousineau V, Sapon-Cousineau S, et al. Current treatment options in oncology, 2020, 21(6): 1-15.

4. Brown JR. Cancer J. 2019 Nov/Dec;25(6):394-400.

5. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. N Engl J Med. 2014 Mar 13;370(11):997-1007.

6. Coutré SE, Barrientos JC, Brown JR, et al. Leuk Lymphoma. 2015;56(10):2779-86.

7. Kris Patel，et al. Blood. 2019 Nov 7;134(19):1573-1577.

8. Nathan H Fowler, Felipe Samaniego, et al. J Clin Oncol. 2021 May 20;39(15):1609-1618.

9. Qiu Lugui, et al. 2022 EHA Poster P1119.

10. Cao J, et al. 2021 ESMO paper presentation. 8330.

END

排版：秋识 | 审核：李硕

声明：本文中涉及的信息仅供淋巴瘤病友及家属交流参考， 不作为用药推荐，具体诊疗方案请遵从专业医生的意见或指导。若您想了解更多有关疾病知识的信息，请咨询医疗卫生专业人士。

打赏