急性脑损伤患者颅内压增高的治疗：分级、时间和与结果的关联。来自 SYNAPSE-ICU 研究的数据

管理急性脑损伤 (ABI) 患者颅内高压的疗法的安全性和有效性仍然存在不确定性。本研究旨在描述 ABI 中使用治疗方法，有/没有颅内压 (ICP) 监测，在六个月死亡率和神经系统结果关系。

方法

SYNAPSE-ICU 研究的一项预先计划子分析，这是一项多中心、前瞻性、国际性、观察性队列研究，描述ICP治疗，根据治疗强度水平 (TIL) 量表分级，在重症病房第一周内对 ABI 患者分级 ( ICU）入院。

结果

2320 名患者被纳入分析。中位年龄为 55 岁（I-III 四分位数 = 39-69）岁，800 名 (34.5%) 为女性。在入住 ICU 后的第一周内，382 名 (16.5%) 患者使用了非基础 TIL，1643 名 (70.8%) 轻中度患者，295 名极端患者 (eTIL，12.7%)。接受 eTIL 的患者更年轻（中位年龄 49（I-III 四分位数 = 35-62）对比 56（40-69）岁，P< 0.001），心血管损伤前合并症更少（859（44%）对比 90（ 31.4%), P< 0.001), 神经恶化发作次数更多 (160 (56.1%) vs 653 (33.3%), P< 0.001), 并且更频繁地使用 ICP 设备进行监测 (221 (74.9%) vs 1037 ( 51.2%),P< 0.001)。在中心和国家之间观察到采用的 eTIL 使用频率和类型存在相当大的差异。在六个月时，与接受 eTIL 的患者相比，接受非基础 TIL 的患者死亡风险增加（风险比，HR = 1.612，95% 置信区间，CI = 1.243–2.091，P< 0.001）。将轻度-中度 TIL 与 eTIL 进行比较时未观察到差异（HR = 1.017，95% CI = 0.823–1.257，P= 0.873）。未观察到TIL 使用与神经学结果之间存在显著关联。

结论

在入住 ICU 的第一周，经常使用控制高 ICP 的疗法，尤其是轻中度 TIL。在选定的患者中，使用积极的策略可以对 6 个月的死亡率产生有益影响，但对神经学结果没有影响。

带回家的信息

颅内高压的规范化治疗应用于急性脑损伤患者 ICU 管理的第一周。经常使用积极的疗法来控制高颅内压，并且具有显著的可变性。没有遵循最新指南推荐的阶梯方法。然而，对病情较重的患者应用积极的策略可以改善六个月死亡率，但不能改善神经学结果。

介绍

控制有害的颅内压 (ICP) 升高是重症病房 (ICU) 中急性脑损伤 (ABI) 患者管理的重要组成部分。已经提出许多降低ICP治疗方法。根据最近的文献，目前的临床算法建议逐步应用这些策略，首先推荐较不激进和更安全的治疗，而较激进的治疗则保留用于颅内高压的难治性病例。然而，在这些策略的应用方面，中心和国家之间仍然存在相当大的差异由于缺乏明确的指南、不同的经济资源以及对结果缺乏明显的有益影响，尤其是对于更积极的治疗，如巴比妥类药物、低温、去骨瓣减压术和过度通气。此外，关于 ICP 管理的文献和临床建议主要与创伤性脑损伤 (TBI) 患者有关。关于它们在其他类型 ABI 中应用的信息有限，例如蛛网膜下腔出血 (SAH) 和颅内出血 (ICH)，尽管颅内高压通常发生在这些病症中。此类干预措施的分级可以用治疗强度水平 (TIL) 量表来描述，该量表在30多年前引入并随后进行了修订和验证。鉴于这些不确定性，我们对 SYNAPSE-ICU 研究进行了子分析。主要目的是描述在入住 ICU 后的第一周内控制 ABI 患者颅内高压的治疗方法。此外，我们探讨不同病理（SAH、TBI 和 ICH）、ICP 监测和非监测患者以及不同国家/中心使用 TIL 的差异。最后，我们探讨了使用不同水平的 TIL 与临床结果之间的关联。

方法

这是 SYNAPSE-ICU 研究 (ClinicalTrial.gov NCT03257904 ) 的预先计划的二次分析，这是一项多中心、前瞻性、国际性、观察性队列研究，其主要目的是评估 ICP 的临床实践和管理在 ABI 中进行监控。SYNAPSE-ICU 研究包括在全球 42 个国家/地区的 146 个地点登记的 2395 名成年患者。它有助于阐明 ICP 监测和治疗在具有不同资源的不同国家的当前临床应用及其在各种类型的 ABI 中的应用。SYNAPSE-ICU 研究的纳入标准是年龄≥18 岁，在 TBI、ICH 或 SAH 后被诊断为 ABI，并且意识水平改变，定义为格拉斯哥昏迷量表 (GCS) 眼反应评分为 1 ，不睁眼，GCS 运动反应评分≤ 5，入 ICU 时不服从命令，或经历神经功能恶化且不睁眼且运动评分在 ICU 入院后 48 小时内降至 5 或以下。排除标准是不需要入住 ICU 和/或因其他形式的 ABI 而入住患者。有关研究程序和患者临床管理的更多详细信息已发表。SYNAPSE-ICU 研究在协调中心和所有参与中心获得了伦理委员会的批准，并根据当地法规获得知情同意。此分析不需要伦理委员会的额外授权。对于根据加强流行病学观察研究报告指南 (STROBE) 声明报告的本研究，我们仅纳入第 1 天有可用 TIL 数据患者。

数据收集和定义

数据被去识别化并存储在基于网络的电子数据库 (eCRF) 中，并安全地保存在米兰比可卡大学。所有程序均符合欧盟关于保护自然人个人数据处理和移动的条例 2016/679。神经恶化定义为 GCS 运动评分自发下降 ≥ 2 分与之前的检查和/或新的瞳孔反应性丧失、瞳孔不对称发展 ≥ 2 mm 或神经或计算机断层扫描 (CT) 状态恶化足以保证在入住 ICU 的第一周内立即进行医疗或手术干预。高度病理性 CT 扫描定义为 Marshall 分级 ≥ 3（对于 TBI 患者）、Fisher 分级 ≥ 3（对于 SAH 患者）或颅内出血量 ≥ 30 mL（对于 ICH 患者）。ICP 在 eCRF 中记录为在 ICU 停留的第 1、3 和 7 天收集每日最高值。

治疗强度水平

根据治疗强度水平 (TIL) 量表记录降低颅内高压的干预措施入住ICU的第1、3、7天。每日 TIL 量表分为三个治疗水平：无基础、轻度-中度和极端治疗。根据最大每日和每周 TIL 将患者分配到这些水平之一。一周内的 TIL 水平定义为第 1、3 和 7 天的最大治疗水平。在一周内第 1、3 和/或 7 天至少接受一次极端治疗的患者定义为“eTIL团体”; 否则被包括在“no-eTIL”组中。在第 1 天主要减压的患者根据最大 TIL 水平进行分类，而不考虑主要减压，因为在这种情况下未测量难治性颅内高压。如果患者第 3 天接受去骨瓣减压术。

终点

主要终点是入住 ICU 后第一周 ABI 中 TIL 使用率。次要终点包括死亡率和使用经过验证的问卷在 6 个月的随访中收集的格拉斯哥结果扩展量表 (GOSE)。不良结果定义为 GOSE 评分低于 5 分。

统计分析

患者的特征通过平均值（标准偏差）或中值（I-III 四分位数）和频率（百分比）酌情描述。通过连续数据的 Mann-Whitney U检验和分类数据的χ2检验进行组间比较。使用广义线性混合模型得出的中值比值比 (MOR) 估计国家和中心之间 eTIL 实践的差异，其中国家或中心作为随机效应包括在内，并针对相关协变量进行调整（即 ICP 监测、GCS < 8、年龄、学生的反应性、高度病理性 CT 扫描、神经恶化、病理类型和经济国家水平）。为了估计一周内最大 TIL 与结果之间的关联，我们应用Cox 回归（死亡率）和逻辑回归（不利的神经学结果）模型。所有模型都针对 ICP 监测、GCS、年龄、学生的反应性、高度病理性 CT 扫描、神经恶化和病理学进行调整。结果表示为风险比 (HR) 或比值比 (OR) 及其 95% 置信区间 (95%CI)。进行了不同敏感性分析：(1) 排除非常严重的患者（定义为 48 小时内死亡或 GCS 等于 3 并且双瞳孔均无反应），(2) 考虑分配到 eTIL 组的初次减压患者而不是考虑最大 TIL没有初次减压的水平，和 (3) 排除在停止治疗后死亡的患者。所有的测试都是双面的，I 类错误设置为 0.05。使用 R 软件（版本 4.0.3）进行分析。

结果

研究人群的特征

在参加 SYNAPSE-ICU 研究的 2395 名患者中，排除了第 1 天没有 TIL 数据的 75 名患者，剩下 2320 名患者可用于该分析（ESM，图 S1）。1339 名 (57.7%) 患者因 TBI 入院，409 名 (17.6%) 患者因 SAH 入院，572 名 (24.7%) 患者因 ICH 入院。表1列出了研究队列的特征。中位年龄为 55 岁（I-III 四分位数 39-69）岁，800 名 (34.5%) 为女性。其中，1916 名 (85.6%) 的 GCS ≤ 8，744 名 (34%) 的患者至少有一个无反应的瞳孔。此外，还有 409 名 (17.6%) 患者来自低收入国家。

第 1、3 和 7 天的 TIL

各治疗水平的每日组合见图 1。在第 1 天（图 A），大多数患者接受基础和轻度-中度 TIL 的组合治疗（1655 名患者，71.3%），而 147 名（6.3%）患者接受了极端 TIL，特别是巴比妥类药物的代谢抑制（n = 71, 48.3%)，其次是低碳酸血症 (51, 34.7%) 和体温过低 (21, 14.3%)。在第 1、3 和 7 天对急性脑损伤患者采用的 TIL 的使用（图 A、B、C）和特定极端治疗（图 D、E、F）。在每个图中，左侧水平条代表接受特定水平 TIL（图 A、B、C）或特定 eTIL（图 D、E、F）治疗的患者数量；垂直条表示接受由实心点指定的每种特定治疗组合的受试者数量。例如，在第 1 天的表 A 中，2152（355 + 1655 + 7 + 135）名患者接受了基础 TIL（水平绿色条），其中 355 名患者仅接受基础 TIL 治疗，1665 名患者接受基础和轻度 TIL 治疗-中度 TIL，7 名基本和极端 TIL，135 名在第 1 天接受基本、轻度-中度和极端 TIL 治疗。缩写：TIL治疗强度水平。同样，在第 3 天和第 7 天，大多数患者接受了基础和轻度-中度 TIL 的组合治疗（第 3 天 1299，66.8% 和第 7 天 829，54.5%，图 B 和 C）和单独的去骨瓣减压术，没有任何其他治疗是人群中应用最频繁的极端 TIL（n  = 53，第 3 天为 36.3%，n  = 66，第 7 天为 49.3%，图 E 和 F）。

TIL 随时间推移的进展

不同时间点每日最大TIL的动态如图2和图S2所示。研究显示，大多数在第 1 天接受非碱性 TIL 治疗的患者在接下来的几天内没有提高治疗水平或死亡。第 1 天接受轻中度 TIL 治疗的患者具有异质性动态，倾向于保持在同一水平内。第 3 天或第 7 天死亡的患者主要接受无碱性或轻中度 TIL。接受极端 TIL 的患者在第 3 天和第 7 天继续接受该水平的治疗，或在随后的几天从轻中度 TIL 进展；从无基础直接恶化至极端 TIL案例很少见，而且大多是从第 1 天到第 3 天。描述自入住重症病房 (ICU) 后第 1、3、7 天每日最大治疗强度水平 (TIL) 和结果（死亡和 ICU 出院）动态的冲积图。块表示根据 TIL 的患者组，块之间的流字段表示患者随时间的转变。总之，在 ICU 的第一周内，295 名患者接受了至少一次 eTIL（12.7%），而 1643 名患者接受了最高水平的轻中度 TIL（70.8%），其余 382 名患者接受了非基础 TIL（16.5%） . 在 295 名 eTIL 患者中，93 名仅在第 1 天接受积极治疗，35 名在第 3 天接受积极治疗，50 名在第 7 天接受积极治疗。只有 15 名受试者在所有时间点接受极端 TIL 治疗。

在不同病理中使用 TIL 的差异

表 2 和图 4 中描述第 1、3 和 7 天根据不同类型的脑损伤使用 TIL。在整个一周内，305 名 SAH 患者（74.6%）接受了轻中度 TIL 和 63 名（15.4%）eTIL；在 TBI 组，932 名患者 (69.6%) 接受了轻中度 TIL，178 名 (13.3%) 接受了 eTIL；在 ICH 组，406 名患者 (71%) 接受轻中度 TIL 治疗，54 名 (9.4%) 患者接受 eTIL 治疗。在一周内接受 eTIL患者中，最常见的治疗是 SAH 组去骨瓣减压术、低碳酸血症和代谢抑制（20 名患者，各 31.7%）；TBI 代谢抑制（78 名患者，43.8%）和 ICH 低碳酸血症（26 名患者，48.1%）。

根据 ICP 监测，经历极端 TIL 的人群特征

表1比较了在观察期间至少接受过一次 eTIL 的 295 名患者与其他患者。接受 eTIL 的患者更年轻（中位年龄 49 对 56 岁，P< 0.001），心血管损伤前合并症较少（44% 对 31.4%，P< 0.001），神经恶化发作更频繁（56.1% 对 33.3%） , P< 0.001)， 与未接受 eTIL 的患者相比，第 1 天更多的神经外科干预（21.4% vs 14.1%，P = 0.002）和插入 ICP 监测（74.9% vs 51.2%， P< 0.001）。eTIL 组患者在第 1、3 和 7 天的最大 ICP 中值较高（28 vs 21 mmHg，P< 0.001）。大多数患者在 ICP 组和非 ICP 组中接受轻中度 TIL（78.1% 对 62.1%）。然而，与未接受监测的患者相比，接受 ICP 监测的患者接受 eTIL 的频率更高（17.6% 对 7%），接受非碱性 TIL 的频率更低（4.3% 对 30.9%）。关于 eTIL，最常见的是在监测患者和低碳酸血症未监测患者中使用代谢抑制（表3）。

在不同中心和国家使用极端疗法

图 5 显示国家和中心之间 eTIL 使用的差异。观察到 eTIL 使用频率的相当大的差异。对相关协变量进行调整后，使用 eTIL 的概率在国家和中心之间介于 36% 和 67% 之间（图 5）。国家和中心的优势比中位数 (MOR) 分别为 1.47 和 2.26。图 S6 显示在选择特定类型的 eTIL 时存在相当大的差异。

TIL 与结果之间的关联

总体而言，在 6 个月时，1331 名患者 (62.4%) 神经系统预后不良 (GOSE < 5)，934 名 (40.7%) 患者死亡。根据第一周（第 1、3 和 7 天）最大治疗水平的死亡率和神经学结果如图 3所示。与接受轻度-中度 TIL 或 eTIL 患者相比，非基础 TIL 组患者的死亡率更高（分别为 203、57.3% vs 599、40% vs 127、45.7%，P< 0.001）。与其他组相比，接受 eTIL 的患者出现不良神经学结果的频率更高（190 (68.3%) eTIL，907 (60.5%) 轻中度 TIL，234 (65.9%) 无或基本 TIL，P= 0.015）。根据第一周内不同的最大 TIL（考虑第 1、3、7 天），人群在六个月时的死亡率和功能结果。GOSE 类别 1. 死亡， 2. 植物人状态， 3. 低度严重残疾， 4. 高度严重残疾， 5. 较低度中度残疾， 6. 高度中度残疾– 有一定残疾但有可能重返某种形式的工作， 7. 较低度恢复良好——轻微的身体或精神缺陷， 8. 恢复良好——完全恢复。在多变量分析中（表2），将 eTIL 作为参考，使用非碱性 TIL 与 6 个月死亡率独立相关（风险比，HR = 1.61，95% CI = 1.24–2.09，P< 0.001），但轻度-中度 TIL 的使用不是（HR = 1.02，95% CI = 0.83–1.26，P=0.858，表2）。当根据脑损伤类型进行分层分析时，该结果在每种病理学中基本一致（表 S4）。排除大多数重症患者（定义为 GCS = 3 且瞳孔在入院时或死亡时 < 48 小时均无反应）的敏感性分析获得相似结果，尽管相关性有所减轻，尤其是对于非基础 TIL（表5）。表 2 多变量 Cox（左）和 logistic（右）模型的结果探讨了第一周内最大 TIL 与死亡率和 6 个月时不良神经学结果之间的关联。未发现 TIL 组与 6 个月神经学结果显著相关（非基础 TIL：OR = 0.94，95% CI = 0.87–1.01，P= 0.088，轻度至中度 TIL：优势比，OR = 0.95，95% CI = 0.89–1.006，P= 0.079 对比 eTIL 作为参考）（表2）。根据脑损伤类型进行分层时，结果是一致的（表 S4）。排除大多数重症患者，与 eTIL 相比，该模型显示不利神经学结果与无基础或轻度-中度 TIL 之间存在统计学显著关联（轻度-中度 TIL：OR = 0.920，95% CI = 0.857–0.987，P= 0.020；非碱性 TIL：OR = 0.883，95% CI = 0.804–0.969，P= 0.008）（表 5）。最后，关于主要减压的不同分配和排除停止治疗后死亡的患者敏感性分析显示死亡率和不良神经系统结果一致（表 5）。

讨论

我们研究主要发现，包括 2320 名急性脑损伤患者的大型队列，可总结如下：1.在入住 ICU 的第一周，ABI 患者经常使用管理颅内高压的策略，尤其是轻度和中度治疗。2.接受极端积极治疗 (eTIL) 的患者通常更年轻，合并症更少，神经系统更严重，并且比其他人更频繁地接受 ICP 监测。3.使用时，从第 1 天到第 7 天，整个星期内始终保持极端 TIL。4.在这些疗法使用方面，中心和国家之间仍然存在很大差异。5.与非碱性 TIL 相比，eTIL 的使用与较低的死亡率风险相关（与轻中度 TIL 相比无差异）。与较不积极的治疗相比，eTIL 与对神经学结果的有益影响无关。这是最广泛的前瞻性观察研究，描述了在入住 ICU 的第一周内用于控制 ABIs 患者颅内高压的具体治疗方法，提供全球临床实践的真实情况。颅内压的管理是神经重症监护患者减少继发性脑损伤和改善临床结果的基础。可靠的观察数据和专家建议表明，治疗颅内高压应该是管理这些患者的基石。最新的 Brain Trauma Foundation Guidelines 和最近的一份共识声明 建议使用“阶梯式”方法，从低风险收益概况开始，其中包括头部抬高、系统性优化等策略心肺功能，然后在难治性颅内高压的情况下逐渐升级为更积极和高风险的治疗。这种方法基于这样的概念，即积极治疗“本身”会导致重要的并发症，因此它们对结果的影响尚不清楚。关于去骨瓣减压术的随机对照试验表明去骨瓣减压术可以降低死亡率，但在药物治疗后使用时会增加神经功能不良患者的比例。当预防性使用或在 ICP 管理的早期阶段使用低温时，会增加全身并发症，并且没有任何好处甚至会使结果恶化。唯一可用的关于预防性过度通气的随机对照试验未能证明这种治疗的益处/危害，并且最近数据支持在选定的病例中使用它的安全性。考虑到缺乏比较所有积极治疗的明确随机对照试验，开始其中一种治疗取决于风险和收益、患者临床状况以及当地实践之间的平衡。我们发现接受 eTIL 的患者更严重、更年轻，但伤前状况更好。这表明，根据单一临床医生的判断，当收益大于风险时，医生会考虑应用这些策略。这也反映在中心和国家之间在应用这些策略方面观察到的高度可变性。此外，积极治疗更常用于有 ICP 监测的患者，这表明尽管各中心的 ICP 实践和治疗存在显著差异，但强化治疗主要由有创监测指导。然而，仍有一定数量的患者在没有 ICP 监测的情况下接受积极治疗，因此强调需要为其在 ABI 中的使用提供更普遍接受的标准。我们发现在第 1、3 和 7 天，我们队列中使用最多的 TIL 是轻度-中度 TIL，只有相对有限数量的患者需要极端 TIL。然而，在一周内以相似的频率应用了极端的 TIL。我们没有观察到随着时间的推移逐渐使用阶梯方法和随着 ICP 治疗强度系统性进展的趋势。虽然令人惊讶，但 CENTER-TBI 组最近的一项研究描述了类似的结果，这表明需要更精确和直接的指南，并且监测和治疗工具的可用性在很大程度上取决于当地资源和实践。这在非 TBI 病理学中尤为重要，例如 SAH 和 ICH，证据明显缺乏，但颅内高压经常发生。事实上，在我们的队列中，我们发现相当多没有外伤病理的患者接受了 ICP 积极治疗，尤其是在 SAH 队列中；由于指南主要针对 TBI 患者，这表明在大多数情况下，临床医生会推断 TBI 的适应症并将其应用于其他 ABIs 病理学。最后，考虑到脑损伤的严重程度和患者状态作为混杂因素，对 6 个月死亡率的多变量分析表明，与非基础 TIL 相比，积极治疗可以降低 6 个月时的死亡率。我们认为这是相关的结果，因为它表明即使使用高 TIL 疗法可能存在潜在危害，监测和治疗这些患者也可以降低选定患者的死亡率。对神经学结果的影响仍不清楚；增加 TIL 后 6 个月神经系统预后不良的风险没有显著差异。另一方面，敏感性分析（排除更严重的患者）显示 eTIL 与较差的神经系统结果之间存在显著关联，有利于较不积极的治疗。不同的因素可能与此相关：首先，用于其评估的量表 GOSE 描述了不同的残疾等级，但没有提供有关生活质量和神经认知功能障碍的更具体信息。其次，一些 ICU 和 ICU 后并发症会显著影响神经学结果。第三，积极的治疗是为更严重的患者保留的，具有一定的风险，因此对患者的选择至关重要。这是至关重要的，因为我们的结果强调了对死亡率的潜在有益影响，但对这些患者的神经学结果没有影响。最后，虽然我们的数据不允许我们更好地定义其应用的适当时机的重要性，但我们可以推测，在危害较小的低 TIL 选项失败之前尽早使用这些疗法会使患者面临不必要的风险，就像以前一样建议。

局限性

这项研究有几个需要提及的局限性。这是一项观察性研究；因此，不可能在所发现的关联之间得出任何因果关系。然而，我们的数据可能有助于规划关于该主题的随机对照试验。此外，TIL 治疗的定义并不严格遵循 Seattle 算法最新证据，其中只有去骨瓣减压术、体温过低和代谢抑制被定义为三级疗法。然而，SYNAPSE-ICU 研究和这个预先计划的分析是在算法发布之前定义的；因此，使用了旧的 TIL 分类。第三，尽管如此，作为一项预先计划的分析，仍缺乏一些数据，特别是关于取消治疗的细节、TIL 使用数天的升级、代谢抑制持续时间或获得低温的冷却方法的数据，以及第一天数据库中关于初次和二次去骨瓣减压术的歧视。第四，由于对神经恶化的定义没有普遍共识，我们使用预定义定义，它考虑了神经影像学和临床数据，而不考虑 ICP 值。NINDS 通用数据元素试图定义一种标准且普遍接受的神经疾病分类学，以用于临床试验。大多数神经临床试验都使用这种神经恶化的操作定义。最后，关于 ICP 监测的更详细数据将使了解颅内压阈值和临床医生在决定升级治疗之前所做的推理成为可能。

结论

颅内压增高的治疗常用于急性脑损伤患者 ICU 管理的第一周。高度积极的疗法在各个中心之间仍然存在显著差异，并且没有严格遵循最新指南推荐的阶梯方法。积极的策略可能有益于降低 6 个月死亡率，但无益于 6 个月神经学结果。

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