【醉仁心胸】全身麻醉期间潮气量和呼气末正压与术后低氧血症：一项单中心双因素交叉聚类试验

编译：陆惠捷

审校：邱郁薇 吴镜湘  

上海交通大学医学院附属胸科医院麻醉科

低潮气量联合较高水平的呼气末正压（PEEP）在重症患者备受推崇，然而对外科手术患者是否存在益处尚不明确。这项研究纳入了2860例全身麻醉下行骨科手术的患者，随机接受2 x 2 交叉聚类设计的不同潮气量和PEEP组合的通气策略。结果显示在骨科手术的成年患者，采用潮气量6或10 ml/kg和PEEP为5或8 cm H2O不影响患者术后氧合。

摘要：                      

背景：术中机械通气是全身麻醉的重要组成部分。术中潮气量和呼气末正压（PEEP）对术后低氧和肺损伤的影响程度尚不明确。我们假设，进行骨科手术的成年患者，术中使用不同潮气量和PEEP组合的通气策略会影响麻醉后复苏室内第一小时的氧合。                      

方法：我们在克利夫兰诊所主院区进行了一项2乘2因子交叉聚类试验。我们招募了在全身麻醉下进行骨科手术的患者，接受分配到潮气量为6或10 ml/kg（预测体重）以及PEEP为5或8 cm H2O的析因集群。主要研究指标是术中潮气量或PEEP对术后最初一小时外周血氧饱和度的影响，以脉搏血氧饱和度除以吸入氧分数（SpO2/FiO2比值）的时间加权平均值来表示。                      

结果：在2018年9月至2020年10月期间招募了2860名骨科手术全麻患者。潮气量与PEEP之间的相互作用并不显著（P=0.565）。SpO2/FiO2的时间加权平均值的均数±标准差为353±47，低潮气量组和高潮气量组没有显著差别（估计效应，3.5%；97.5%CI，-0.4%至7.3%；P=0.042），低水平PEEP和高水平PEEP也没有显著差别（估计效应，-0.2%；97.5%CI，-4.0%至3.6%；P=0.906）。不同潮气量和PEEP水平组患者术后SpO2/FiO2比值、肺部并发症和住院时间也没有显著差别。                      

结论：成年骨科大手术成年患者，采用潮气量6或10 ml/kg和PEEP为5或8 cm H2O不影响患者术后氧合。我们的结果说明在上述潮气量和PEEP水平的任意一种组合都可以安全用于骨科手术。                      

全世界每年有3.13亿例外科手术，术后并发症并不少见，且大多数可以预防。在术后并发症中，最常见的是术后低氧血症和肺部并发症。Sun等人在一项回顾性分析中报告，在大型非心脏手术后恢复的患者中，低氧血症比较常见，并且持续时间较长。其中五分之一的患者通过脉搏血氧饱和度（SpO2）测得每小时有超过十分钟的时间SpO2低于90%。术后低氧血症可由肺不张、呼吸机引起的肺损伤、通气/血流不匹配和肺水肿引起。即使没有其他呼吸道并发症，低氧血症也与住院时间延长、重症监护室入院、死亡率和护理费用增加有关。                      

术中机械通气是全身麻醉的主要组成部分。两个关键的呼吸机设置参数是潮气量和呼气末正压（PEEP）。我们传统上使用大潮气量（10ml/kg或更大）通气，因为可以减少肺不张并改善氧合。然而，大潮气量增加促炎介质的水平，可诱发肺水肿，导致肺泡过度膨胀，从而引起肺损伤和缺氧。相比之下，限制潮气量可以减少炎症，改善呼吸力学，并限制过度扩张性肺损伤。然而，小潮气量也可能会导致肺不张，肺不张是术后肺损伤的重要原因，并导致肺炎和缺氧。目前尚不清楚这些竞争效应中的哪一种占主导地位。因此，在手术室使用中，小潮气量的使用并不一致。                      

在关于术中PEEP的最佳水平问题上也有类似的争论。高PEEP水平可减少肺不张，改善动脉血氧合和呼吸系统顺应性，但也可导致肺泡过度扩张性低血压。低PEEP可减少气压伤，但不能预防肺不张。小潮气量联合PEEP有助于重症监护室中因急性呼吸窘迫综合征和急性肺损伤而进行机械通气治疗的患者维持氧合。然而，尚不清楚仅在术中几个小时内应用限制潮气量和高PEEP是否就会产生类似的效果。术中潮气量和PEEP之间的相互作用，也就是大小潮气量和高低PEEP的组合的选择，也是未知之数。                      

因此，各种术中潮气量和PEEP水平对术后缺氧和肺损伤的影响程度尚不清楚。因此，我们进行了一项2乘2因子交叉聚类试验，以确定基于预测体重的6与10 ml/kg潮气量，与PEEP为5与8 cm H2O之间的相互影响。我们的主要研究指标是术后第一小时内的氧合，其定义为外周血氧饱和度除以吸入氧（FiO2）的比值，作为氧合的替代指标。次要观察指标包括是（1）外科病房的时间加权平均SpO2/FiO2比值；（2）术后住院时间；（3）术后肺部并发症。                      

材料与方法                      

这是一项单中心、单盲、多交叉因子聚类试验。该方案经克利夫兰诊所（俄亥俄州克利夫兰）机构审查委员会批准，并免除书面知情同意；然而，所有患者在手术前都得到了有关研究的书面信息，并有机会选择退出试验。                      

自患者入组开始后，研究方案便不会产生本质上的变化。补充内容1中提供了完整的方案和统计分析计划。这项试验完全由部门资源资助，没有一位作者对这项研究有个人经济利益相关。                      

患者选择                      

这项研究纳入了自2018年9月3日至2020年10月24日在克利夫兰诊所主院区登记治疗的患者。这项研究仅限于用于骨科手术的相互独立的五间手术室，并由一小部分麻醉医生完成工作。在指定手术室的所有患者名义上都包括在试验中。然而，该方案规定，良好的临床判断应始终放在第一位。临床医生因此在他们认为有必要时修改潮气量和PEEP。同样，他们能够先验地排除他们认为临床上不适合试验的特定患者。                      

随机和盲法                      

在指定手术室进行全身麻醉的患者以一周时间作为一个集群，被分配到潮气量为6或10 ml/kg（预测体重）和PEEP值为5或8 cm H2O的不同析因集群。因此，在给定的4周时间内，潮气量和PEEP的所有四种组合各使用1周。从而这四种组合交替轮流直至整个项目录入。麻醉医师知晓分组方案，而患者和研究数据收集人员对分组不知情。                      

试验流程                      

手术期间，吸入氧气浓度通常为50%，但根据需要增加浓度，以维持95%或更高的氧饱和度。调整呼吸频率以维持呼末二氧化碳分压为35至45mmHg，默认的吸呼比为1:2。在麻醉诱导（50%的FiO2）后和拔管前进行肺复张手法。通常，肺复张手法采用气道压40-45cmH2O膨肺维持40s。术后根据需要增加吸入氧浓度，以维持氧饱和度在92%以上。我们使用第1阶段出室评分工具评估患者的麻醉后监护室（PACU）转出情况。它包括10个评分从0到2的项目，包括意识水平、体力活动、血压、心率、呼吸、氧饱和度、疼痛、术后恶心呕吐、体温和出血。最高分为20分，患者需要达到18分及以上才能从PACU转出。具体而言，如果患者在室内空气中或在使用静脉患者自控镇痛（PCA）时增加吸入氧浓度可使氧饱和度超过92%，则氧饱和度状态得分为2；如果不涉及静脉使用PCA，增加吸入氧浓度可使饱和度大于92%，则为1；如果增加吸氧浓度而氧饱和度低于92%，则为0。但在这种情况下，如果没有可治疗的原因，患者将被转移到重症监护室。                

对麻醉管理我们没有其他限制。因此，临床医生可以自由使用他们希望用于全身麻醉和患者的任何药物组合，椎管内麻醉则被排除在外。外周神经阻滞或术后镇痛治疗则没有限制。                      

所有数据均来自克利夫兰诊所围手术期健康文档系统和克利夫兰诊所电子病历。我们记录了人口统计学计量学特征，包括年龄、性别、种族、体重、身高和体重指数。我们还记录了可能增加肺部并发症风险的因素，包括美国麻醉医师协会（ASA）分级、术前合并症和吸烟史。使用临床分类软件（美国医疗保健研究质量机构），根据《国际疾病分类》第九版代码对手术类型进行了分类。                      

电子病历中记录的术中数据和常规麻醉变量包括区域麻醉的使用、患者位置、血压、心率、SpO2、呼末二氧化碳分压、麻醉剂、潮气量、PEEP、通气频率、分钟通气量、气道压力、吸入氧浓度、输注血制品、术中静脉补液的类型和容量、是否需要血管活性药物和手术持续时间。                      

在PACU中通过脉搏血氧计连续监测SpO2。FiO2根据补充数字表1中所述的装置类型和氧气流速进行估算。大约每15分钟电子记录两次。类似SpO2小于10%、FiO2小于21%和FiO2大于100%等的不合理的数据将被排除。                      

结局指标                      

主要结局指标

主要结局指标是术后最初一小时的时间加权平均SpO2/FiO2比值。我们首先计算了术后最初一小时内每个测量时间点的SpO2/FiO2比值，然后根据测量间隔加权平均所有SpO2/FiO2比值。急性肺损伤的诊断基于临床结果和PaO2/FiO2比值。例如，PaO2/FiO2比值≤300mmHg表示急性肺损伤，比值≤200表示急性呼吸窘迫综合征。很少有骨科手术患者需要动脉置管，因此，我们用SpO2/FiO2替换了PaO2/FiO2，这为诊断肺损伤提供了良好的敏感性和特异性指标。例如，Rice发现，在急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征患者中，SpO2/FiO2比值与同时获得的PaO2/FiO2比值具有很好的相关性。此外，SpO2/FiO2比值与PaO2/FiO2比值密切相关，可预测危重症患者、儿科患者和急诊科患者的呼吸衰竭。                      

次要结局指标

我们定义了三个先验次要结局指标：（1）外科病房的时间加权平均SpO2/FiO2比率，通常在住院期间每隔4小时记录一次；（2） 术后住院时间；以及（3）合并术后肺部并发症。合并肺部并发症包括呼吸并发症、呼吸衰竭和窘迫、再插管、肺水肿和肺不张。                      

统计方法                       

分析仅限于年龄大于等于18岁，ASA I-III级，计划行择期骨科手术且预计手术时间超过2小时，并且麻醉方式选择气管插管机械通气的全麻患者。                      

基线变量平衡

我们对观察到的潜在混杂变量进行了控制（表1）。对混杂变量的缺失值进行插补，所有分析均使用单一插补数据集。我们首先拟合了一个以四组设置为结果变量的多项式logistic回归模型，表1中所有观察到的混杂变量均为无交互作用的自变量。然后，我们从模型中估计每个患者的倾向得分，即接受治疗的概率。在通过相应倾向得分的倒数对每个患者进行加权后，通过使用绝对标准化差异（定义为平均值或比例的绝对差异除以合并SD）对潜在混杂基线特征进行两两比较来评估混杂控制是否成功。所有一级和二级分析中的观察结果均通过相关倾向评分的倒数进行加权。任何绝对标准化差异大于0.1的混杂变量将在所有分析中进行调整。                      

主要结果分析 在线性混合模型中评估潮气量、PEEP及其相互作用对PACU中时间加权平均SpO2/FiO2比值的影响，采用相同患者的手术作为重复测量，使用倾向评分的反向概率进行加权，并适当调整不平衡混杂因素。如果相互作用的影响不显著（P>0.10），则潮气量为10与6 ml/kg，和PEEP为8与5 cm H2O的治疗效果估计值将使用平均差值。如果交互作用显著，则将在其他干预水平内评估每项干预的效果。初级分析的总α为0.05，无显著交互作用的每个治疗效果的显著性标准为0.025。作为主要结果的敏感性分析，我们纳入了根据外科医生或麻醉医生的决定被排除在外的患者，然后使用相同的统计方法评估了治疗效果。                      

事后分析

我们进行了事后分析，以探讨潮气量和PEEP的治疗效果是否因年龄、体重指数、吸烟状况、阻塞性睡眠呼吸暂停或麻醉类型而改变。                      

次要结果分析

次要结果仅限于住院患者，包括再次倾向评分加权，以平衡表1中的所有基线和手术变量。使用与PACU中时间加权平均SpO2/FiO2比值相同的方法评估患者在外科病房时的时间加权平均值SpO2/FiO2比值。我们假设FiO2在医疗记录中更新之前保持不变。                      

住院时间进行对数变换以满足正态性假设，然后在线性混合模型中进行评估。根据倾向评分加权后的逻辑回归模型，估计不同治疗组肺部并发症的优势比。所有二次分析的总α为0.05，无显著交互作用的每个治疗效果的显著性标准为0.0083。  样本量计算与检验功效

根据文献和对SpO2/FiO2比值的回顾性数据分析，我们假设平均时间加权平均值SpO2/FiO2为330%，SD为100%。在进行了三次中期分析和一次最终分析后，得出总共需要2500名患者在0.025显著性水平下提供90%的检验功效。我们对I类和II类错误都使用了gamma错误率损耗函数。α消耗函数的参数为-4，以将总体I类误差控制在0.025，β消耗函数的参数为–1，以便在多次查看中期分析数据时将总检验功效保持在0.9。第一次、第二次、第三次和最后一次检查的显著性水平分别为0.0008、0.003、0.008和0.025。                      

所有的检验都是双侧假设检验。所有分析均在SAS 9.4（SAS Institute Inc.‚ USA)和R 4.0(R foundation for statistical computing‚ Austria）中进行。                      

结果                      

从2018年9月3日至2020年10月24日，共有3481例接受全身麻醉骨科手术的患者接指定治疗，均符合纳入和排除标准（图1）。当获受了目标样本量时，则停止）。由于不知道有多少患者会因各种原因被排除在外，登记的患者数量远远超过了我们的样本量估计。外科医生和麻醉医生总共排除了621例手术，剩下2860名患者接受治疗。排除的具体原因在补充数字表3 中按治疗组进行汇总。表1和补充数字表4汇总了各组患者特征、手术信息和治疗依从性。补充数字表5和补充数字表6分别总结了其他术中因素和手术类型。应用倾向评分加权后，表1中的所有基线和手术因素都得到了很好的平衡。四组之间的最大成对绝对标准化差值小于0.10，与匹配前相比显著降低。                      

图1. 流程图

表1. 基线指标与手术信息比较

主要结果分析

潮气量与PEEP之间的相互作用不显著（P=0.565）。因此，我们独立评估了潮气量和PEEP对时间加权平均SpO2/FiO2比值的加权治疗效果。如表2和表3以及图2所示，大、小潮气量患者和高、低PEEP患者的SpO2/FiO2比值的时间加权平均值没有差异。我们还总结了各组SpO2/FiO2比值的最小值、最大值和范围。不同潮气量和PEEP值对PACU内的时间加权平均SpO2/FiO2比值的影响均无显著意义。不同潮气量组（6与10ml/kg）之间时间加权平均SpO2/FiO2比值的评估差异为3.5%（97.5%可信区间，-0.4至7.3；P=0.042，显著性要求<0.025），而不同PEEP组（5与8 cm H2O）之间的时间加权平均SpO2/FiO2比值的评估差异仅为-0.2%（97.5%可信区间，-4.0至3.6；P=0.906；表2和3）。在敏感性分析中，我们纳入了621例手术，这些手术是根据外科医生或麻醉医生的决定排除的。结果与初步分析一致，潮气量（6 vs.10 ml/kg）和PEEP（5 vs.8 cm H2O）的时间加权平均SpO2/FiO2比值的评估差异分别为2.5%（97.5% CI，–1.0 to 6.0; P = 0.117）和-1.2%（97.5% CI, –4.7 to 2.3; P =0.430）。值得注意的是，需要在病房增加吸氧浓度的患者的几率和持续时间在各组之间没有差异。在PACU的停留时间上也没有差异。                      

表2 潮气量对主要指标和次要指标的影响

表3  PEEP对主要指标和次要指标的影响

图2 潮气量和PEEP对时间加权氧合指标的影响

事后分析结果

此外，我们进行了异质性测试，以评估潮气量和PEEP的治疗效果是否因年龄、体重指数、吸烟状况、阻塞性睡眠呼吸暂停或麻醉类型而改变。正如图3，A和B所示，我们没有发现任何因素的异质性的显著证据。年龄被认为是一个持续性因素，但对改变潮气量和PEEP的治疗效果而言也没有显著影响（潮气量的交互作用P=0.838，PEEP的交互作用P=0.914）。                      

图3. 亚组分析

次要结果分析

在2340例住院手术中，我们比较了不同潮气量和PEEP水平患者的次要结果。无论是潮气量还是PEEP，我们都没有发现这些结果的显著差异。患者潮气量为6和10 ml/kg的病房SpO2/FiO2比值评估差异仅为–2.3%(99.2% CI, –6.8 to 2.2;P = 0.172)。                      

PEEP为5 cm H2O与8 cm H2O的患者的差异仅为1.1%（99.2% CI, –3.4 to 5.6; P = 0.522）。每个治疗组的平均住院时间为3天。肺部并发症的总发生率为3.1%。小潮气量与大潮气量的比值比为1.00（99.2%可信区间，0.53至1.87；P=0.992），低PEEP与高PEEP的比值比则为0.87（99.2%置信区间，0.46至1.63；P=0.553）。                      

探索性分析

补充数字表8按治疗总结了探索性分析结果。根据有限的事件数量，潮气量为10 ml/kg，PEEP为8 cm H2O的患者死亡人数较少，这可能是一个干扰信号。                      

讨论                      

在这项对2860名接受骨科手术的成年人进行的多因素交叉聚类试验中，根据预测体重设置6或10ml/kg的潮气量和5或8cmH2O的PEEP进行的机械通气，对于PACU中的SpO2/FiO2比值没有任何临床意义或统计意义。潮气量和PEEP之间也没有相互作用。包括外科病房内的SpO2/FiO2比值、合并发生的呼吸事件和住院时间在内的次要结局也没有显著差异。                      

我们的研究的主要结果是SpO2/FiO2比值，这是一种有效的氧合测量方法，相较于明显的并发症，它可能检测到更细微的肺部损伤。例如，在先前的研究中，该比值被证明是氧合受损、肺损伤的可靠标志，也是急性呼吸窘迫综合征早期发展和医院死亡率的预测指标。正如预期的那样，患者手术后对氧气的需求随着时间的推移而减少。然而，无论是在手术后还是随后在外科病房，SpO2/FiO2比值均无统计学意义或临床意义的差异。这一差异与之前的一项研究一致，该研究报告称通过计算机断层扫描进行评估，术中根据预测体重设定潮气量为6和10 ml/kg不会导致肺不张。                      

即使低水平PEEP无疑也能改善机械通气期间的氧合，但我们的结果表明，至少在5cmH2O与8cmH2O的范围内，没有带来持续的益处（或害处）。我们的研究结果与Yakaitis等人的研究结果一致，他们仅报告了15名患者术中使用PEEP后PaO2有所改善，但在PACU期间并未获得持续改善。最初的主要机械通气试验是在危重症患者中进行的，低潮气量的保护性肺通气、中等水平的PEEP和补充动作减少了肺损伤，降低了发病率和死亡率。然而，大多数机械通气的危重症患者具有严重的预先存在或者后天获得的肺部疾病，他们需要高水平的通气支持，一般需要持续数天。手术患者的不同之处在于，他们通常肺功能良好，仅需要几个小时的机械通气。因此，重症监护室内行机械通气的患者的研究结果似乎不太可能适用于外科患者。                      

关于术中机械通气优化的初步研究尚无定论，也相互矛盾。例如，术中保护性通气试验（IMPROVE；N=400），将潮气量为6-8 ml/kg和PEEP为6-8cmH2O的保护性肺通气与没有PEEP且潮气量为10-12 ml/kg的通气方式进行了对比。与我们的发现相反。研究人员报告说，保护性肺通气减少了合并肺部并发症的概率（17% vs. 36%）。由于样本量有限，该研究结果有些站不住脚。更重要的是，该研究的相关治疗的潮气量为10ml/kg或更大，且无PEEP，这可能导致肺过度扩张和容量相关的创伤。因此，保护性通气组所得到的更好的结果可能部分源于参考组的非标准有害通气策略。                      

最近的两项随机试验支持了我们的研究结果，每项试验都显示了术中不同通气策略的相似结果。例如，PROVHILO试验（N=900）中所有患者中使用了8 ml/kg（预测体重）潮气量，并将无肺复张手法且采用2cm H2O PEEP与进行肺复张手法且PEEP=12cm H2O的患者进行了比较。就如同在我们患者中发现的一样，尽管该试验采用的PEEP水平很高，但在患者肺部并发症发生率上并没有差异。Karalapillai等人（N=1236）最近的一项试验进行了6ml/kg与10ml/kg潮气量的比较。所有患者的PEEP均设置为5cm H2O，且不含肺复张手法。尽管我们测试了不同的潮气量和PEEP水平，并允许肺复张策略，但各组肺部并发症的发生率相似，这与我们的研究结果一致。                      

我们患者的并发症发生率普遍低于之前的报道，这可能是因为我们的患者都进行了骨科手术而不是腹部手术。由于每种潮气量和PEEP组合中患者的氧合相当，并发症的发生率也相当，因此，不同组间患者的住院天数也相似。                      

局限性                      

我们的试验不是随机入组的，而是基于连续几周的分配。虽说一段时间内的手术安排似乎极不可能基于潮气量和PEEP分配，然而先前对通气入组的认知可能会导致对其他符合条件的患者的偏向性排除。事实上，尽管如此，在倾向评分和逆概率治疗加权后，各组患者的基本情况得到了很好的平衡。逆概率治疗加权有助于创建一个合成样本，其中测量基线特征的分布将独立于治疗分配。此外，无论是否分配给指定的治疗，我们对所有患者都进行了敏感性分析；分析结果与初步分析一致，并没有实质性的选择偏倚或混淆。                      

由于我们的集群设计，每一组患者的数量略有不均衡，那是因为在节假日进行手术的患者较少的缘故。然而，分组的差异可能与风险暴露无关，也不太可能影响试验结果。肺部并发症是从克利夫兰诊所登记和计费系统中提取的，而不是对患者的个人评估。因此，如果根据《国际疾病分类》第十次修订版的代码，我们很可能对结果/暴露/协变量进行了错误分类，或者我们遗漏了一些可能不太严重的并发症。因此，我们也没有理由去预计检测偏倚。                      

与通常的集群试验一样，目前的研究没有采用盲法，这就可能导致测量偏倚。然而，我们的结果是从电子记录中提取出来的，似乎不太可能受到治疗分配的影响。当然，还有许多其他因素可以导致手术后低氧血症，包括阿片类药物、残余肌肉松弛剂、液体和疼痛因素，这些我们没有进行调整。然而，我们也没有理由相信上述任一因素因不同的试验分组而对术后低氧血症产生影响。                      

总结                      

在接受骨科手术的成年人中，术中潮气量为6或10ml/kg以及PEEP为5或8cm H2O的机械通气对恢复初期的SpO2/FiO2比值没有显著影响。此外，患者在外科病房期间的SpO2/FiO2比值也相似，合并肺部并发症的发生率以及住院时间也没有显著差别。我们的结果表明，潮气量在6至10ml/kg之间，PEEP在5至8cm H2O之间的组合可以安全地用于骨科手术。                      

参考文献：

Tidal Volume and Positive End-expiratory Pressure and Postoperative Hypoxemia during General Anesthesia: A Single-center Multiple Crossover Factorial Cluster Trial. Anesthesiology. 2022 Oct 1;137(4):406-417. doi: 10.1097/ALN.0000000000004342.

（仅供医学专业人士参考）

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