生物资讯 | 外泌体每周速递007

ANEXT安龄生物资讯 | 外泌体每周速递007

1、外泌体microRNAs在肝纤维化诊断和治疗中的应用

近日，成都中医药大学研究团队在Wiley Interdisciplinary Reviews-RNA（Q2, 9.349）上发表了题为“microRNAs-based diagnostic and therapeutic applications in liver fibrosis”的综述文章（2022 Dec 30;e1773），介绍了外泌体microRNAs在肝纤维化诊断和治疗中的应用。

 （图片出处：Wiley Interdisciplinary Reviews-RNA（Q2, 9.349）上发表了题为“microRNAs-based diagnostic and therapeutic applications in liver fibrosis”的综述文章（2022 Dec 30;e1773））

慢性肝病是主要的全球健康负担之一，每年造成约200万人死亡。病毒性（乙肝: HBV和丙肝: HCV）、酒精或代谢性慢性肝病引起的肝脏纤维化是肝细胞癌（HCC）发展的主要风险因素，并导致了全世界45%的慢性肝病死亡率。肝脏纤维化是一个动态的、高度综合的分子、细胞和组织过程，负责推动细胞外基质（ECM）成分的过度积累（即肝脏纤维化），由异质的肝脏肌纤维细胞（MFs）群体维持。

在文章中，作者重点围绕肝脏中不同类型细胞变化，包括肝窦状内皮细胞（LSECs）毛细血管化，肝星状细胞（HSCs）的激活，肝脏免疫细胞（如T细胞，DC细胞，Kuffer 细胞等）的聚集或极化如何参与肝纤维化免疫炎症、ECM沉积、血管生成的病理过程，强调了细胞通过自分泌或旁分泌的不同miRNAs在疾病初期诊断、发生发展以及预后和后期治疗中的作用，进一步阐释了细胞间相互串扰的作用机理。例如，临床肝纤维化F1-F4期有着不同的标志性miRNAs，miR-203a和miR-223在纤维化（≥F2）中上调，而血清中miR126、miR-129、miR-203a和miR-223的表达在严重纤维化（≥F3）和肝硬化（F4）中上调；即使是同一阶段，不同诱因导致的肝纤维化的miRNAs也是不尽相同的，miR20a和miR-92a的表达可作为HCV感染的早期检测，而miR-192对酒精性肝炎（AH）的诊断有有利的应用价值。此外，间充质干细胞包括骨髓间充质干细胞（BMSCs）、脐带间充质干细胞（UCMSCs）、脂肪组织衍生的间充质干细胞（ADMSCs）和胚胎干细胞衍生的间充质干细胞（ESMSCs）主要通过旁分泌功能介导miRNAs的释放，参与肝纤维化预后。重点强调了BMSCs衍生的miRNAs的治疗潜力。最后作者讨论了通过miRNAs的药物输送从基础研究走向临床实践的主要局限性和未来工程化外泌体的发展前景。

外泌体衍生的miRNAs作为药物递送系统在肝纤维化诊断，治疗和预后的作用机制

 (图片出处：Wiley Interdisciplinary Reviews-RNA（Q2, 9.349）上发表了题为“microRNAs-based diagnostic and therapeutic applications in liver fibrosis”的综述文章（2022 Dec 30;e1773）)

2、细胞外囊泡的新疗法：为癌症治疗提供CRISPR

CRISPR/Cas9基因编辑技术已被广泛应用于各种由基因改变所致疾病的治疗当中。其通过人工设计的可靶向目标位点的sgRNA及受其引导的可进行DNA双链切割的Cas9蛋白以实现目标基因修饰。虽然CRISPR/Cas9系统在基因编辑上具有巨大潜力，但是低效率的递送方式是其在疾病治疗中的一大障碍。近年来，研究人员探索出可将细胞外囊泡作为CRISPR/Cas系统的递送载体。细胞外囊泡可由身体几乎所有类型细胞分泌，是细胞间交流的重要桥梁，其具有高生物相容性、低免疫原性、可通过血脑屏障等的优势，已被认为是可靠的药物递送载体，并在核酸、蛋白质、化学药物等递送中展现出较好的递送效率。

近日，北京师范大学珠海校区课题组撰写了题为“New Therapeutics for Extracellular Vesicles: Delivering CRISPR for Cancer Treatment”的综述，发表在International Journal of Molecular Science杂志上(2022 Dec 12;23(24):15758)，该文章主要介绍了CRISPR系统的生物学特性和功能及递送该系统的常用载体，并总结了目前细胞外囊泡介导的CRISPR/Cas9系统基因编辑在不同癌症种类中的应用；文章进一步讨论了这一递送策略所面临的挑战。总之，细胞外囊泡介导的CRISPR/Cas9系统基因编辑将会对未来的癌症临床治疗提供重要治疗手段。

 (图片出处：“New Therapeutics for Extracellular Vesicles: Delivering CRISPR for Cancer Treatment”的综述，发表在International Journal of Molecular Science杂志上(2022 Dec 12;23(24):15758))

近些年，由EV介导的CRISPR/Cas9的基因编辑已在多种癌症中展开研究，如肝癌、卵巢癌、血癌等。EV对该系统的质粒、RNA以及核糖核蛋白的三种形式都可进行递送。除了使用传统的电穿孔、超声或者脂质体融合的方式装载外，研究人员更倾向于通过遗传手段进行外泌体装载，以提高该系统的包装效率，并得到装载有CRIPSR/Cas系统的内源性外泌体。总体来说具有两大策略，第一，通过已知蛋白的相互作用实现封装。如将GFP与外泌体表面富有的CD63蛋白融合，将Cas9蛋白和GFP的纳米抗体融合，通过GFP及其纳米抗体的相互作用将Cas9蛋白包装入外泌体中；第二，从外泌体蛋白分选的角度出发实现封装。如将Scr激酶N末端前导序列的八肽与Cas9蛋白融合，使该蛋白经过肉豆蔻酰化后被封装进外泌体中。虽然EV介导的CRISPR/Cas系统仍需要解决脱靶效应和封装效率低问题，但是相信其能够成为未来精准医学的有力工具。

3、外泌体作为自身免疫病的生物标记和药物载体

近日，安徽医科大学研究团队在自身免疫病研究领域一区Top期刊Autoimmunity Reviews（IF= 17.39）在线发表了题为“Exosomes as biomarkers and therapeutic delivery for autoimmune diseases: Opportunities and challenges”的论文( 2022 Dec 21;103260)。该论文结合最近的研究进展，系统阐述了外泌体在类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis, RA），系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)，1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM），干燥综合征（Sjogren's syndrome, SS），多发性硬化症（multiple sclerosis, MS），炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）等ADs中发挥的免疫调控作用，并展望了外泌体作为生物标志物和新型无细胞疗法治疗ADs的潜力。

 (图片出处：Autoimmunity Reviews（IF= 17.39）在线发表了题为“Exosomes as biomarkers and therapeutic delivery for autoimmune diseases: Opportunities and challenges”的论文( 2022 Dec 21;103260))

该文指出，外泌体与ADs的疾病进展相关，并在介导免疫应答和不同免疫细胞群与靶细胞之间的细胞间通讯中发挥重要作用，提示外泌体不仅可以作为评价ADs的候选生物标志物，同时也具有作为治疗靶点或新型药物传递载体的潜力。然而，目前仍存在一些问题需要解决。首先，尽管外泌体具有多种生物学功能，但改进外泌体的提取和纯化技术一直是一个挑战。其次，关于外泌体作为ADs生物标志的证据仍然有限，且多数为小样本研究，需要进一步基于大样本人群的研究来证实前期结果。此外，由于外泌体在ADs发病中的分子机制尚不完全清楚，因此外泌体在ADs临床治疗中的应用探索受到一定限制。鉴于外泌体在细胞通讯和免疫调节中发挥的重要作用，更好地了解外泌体在ADs中的细胞和分子基础，将有助于外泌体作为新型无细胞疗法在ADs治疗中的实际应用。

Graphic introduction

  (图片出处：Autoimmunity Reviews（IF= 17.39）在线发表了题为“Exosomes as biomarkers and therapeutic delivery for autoimmune diseases: Opportunities and challenges”的论文( 2022 Dec 21;103260))

外泌体在免疫调节中发挥的作用

 (图片出处：Autoimmunity Reviews（IF= 17.39）在线发表了题为“Exosomes as biomarkers and therapeutic delivery for autoimmune diseases: Opportunities and challenges”的论文( 2022 Dec 21;103260))

4、缺氧诱导含有miR-21a-5p的神经细胞外囊泡的动态释放

缺氧会引起一些非神经元细胞和病理条件下细胞外囊泡(EV)分泌的变化。EV充满了生物分子，例如microRNA(miR)-21-5p，它们对缺氧有反应。然而，miR-21-5p的真正EV关联及其功能或生物标志物相关性尚未得到充分表征。神经元是极其敏感的细胞，尚不清楚神经元EV和miR-21-5p的分泌是否会在缺氧时发生变化。

近日，JEV杂志上的一篇报道描述了缺氧条件下神经元的EV分泌时间曲线和细胞活力。缺氧诱导EV中miR-21a-5p分泌的快速增加，这先于缺氧诱导的组织或细胞miR-21a-5p的升高。长时间缺氧诱导细胞死亡和形态不同的EV的释放。EV保护miR-21a-5p免受酶促降解，但miR-21a-5p的显著部分仍然脆弱且与EV无关。miR-21a-5p分泌的增加可能具有生物标志物潜力，因为中风患者血液中miR-21-5p的高水平与出院时的严重残疾有关。该研究数据提供了对缺氧条件下神经元分泌EV的动态调节的理解，并为预测缺血性中风的恢复提供了候选分子。

 (图片出处：JEV)

该研究旨在填补理解缺氧对神经元分泌EV影响的空白。该研究将miR-21a-5p确定为缺血性中风小鼠模型中最显著失调的神经元miRNA，并提供数据支持miR-21a-5p在调节缺氧反应中的作用。缺氧诱导神经元分泌EV，长时间缺氧会增加神经元EV的大小。最后，数据表明，miR-21a-5p甚至在缺氧诱导的细胞水平增加之前就通过神经元EV分泌，但也以与EV无关的方式分泌。此外，临床上入院时较高的miR-21-5p血液水平与出院时中风患者的严重残疾有关。

血液miR-21-5p水平可以预测缺血性中风的短期结果；A. miR-21-5p在缺血性中风(n=46)、mimic(n=23)和对照受试者(n=10)中的水平；B. 出院时预后不佳的患者(n=34)的急性miR-21-5p血液水平

  (图片出处：JEV)

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