国际前沿·2023ASCO | 一项来自于晚期神经内分泌肿瘤III期临床试验索凡替尼的安全性汇总分析

2023-01-10 11:01 三度医学

在这项汇总分析中，索凡替尼的耐受性普遍良好，安全性与之前报道的数据一致。高血压和蛋白尿的监测和管理对接受索凡替尼治疗的患者很重要。

01 研究背景

索凡替尼是VEGFR1, 2, 3、FGFR1和 CSF-1R的小分子抑制剂，索凡替尼在两项关于胰腺来源（SANET-p；NCT02589821）和非胰腺来源（SANET-ep；NCT02588170）（Xu，2020 Lancet Oncology）的晚期神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）的III期临床试验临床研究中表现出延长的PFS和可耐受的安全性。这两项研究的安全性详细结果在这里做一个汇总分析报告。

02研究方法

数据来自SANET-p和SANET-ep两个研究，这两个研究具有相似的设计，包括在≥18岁的晚期、分化良好的NETs患者中以 2:1 随机分配索凡替尼和安慰剂组、在≤2 次先前治疗中或之后进展。在研究中索凡替尼300 mg或安慰剂，每日一次给药，直至疾病进展或出现不耐受的毒性。每个治疗组的安全性结果，以最新的美国国家癌症研究所制定的国际化疗药物不良事件评分系统4.03版（NCI-CTC 4.03）为标准，报告治疗中出现的不良事件（TACE）。如果患者在研究的双盲阶段接受过研究治疗，则被纳入。

03研究结果

截至 2020年6月30日， 3 96 例患者被分配到索凡替尼组 (n = 263) 以及安慰剂组 (n = 133) 。索凡替尼的中位治疗时间为 7.4 个月（ 0.1-41.4 ），而安慰剂为 4.6 个月（ 0.1-39.9 ）。 29% 的患者接受索凡替尼治疗超过 12 个月，而安慰剂组 11% 。索凡替尼组的平均药物相对剂量强度为 87.56% ，安慰剂组为 97.01% 。最常见的 TEAE （索凡替尼 vs 安慰剂）是蛋白尿 68.8% vs 54.9% ，高血压 68.4% vs 27.1% ，腹泻 49% vs 22.6% ，最常见的 ≥3 级 TEAE 是高血压 38.8% vs 13.5% ，蛋白尿 14.8% vs 0.8% 和高甘油三酯血症 5.3% vs 0% 。因 TEAE 导致的死亡在索凡替尼组以及安慰剂组分别为 2.7% 和 2.3% 。索凡替尼组和安慰剂两组中， TEAE 导致 43.0% 和 6.8% 的患者减少剂量， 47.1% 和 29.3% 的患者中断剂量，大多数患者（ 83.3% v s93.2% ）并未因 TEAE 中断治疗。两组蛋白尿和高血压的中位发生时间均 <1 个月。蛋白尿中位发生时间为 0.95 个月（ 0.16-30.36 ）对比 0.95 个月（ 0.23-16.95 ），而高血压为 0.49 个月（ 0.03-31.18 ）对比 0.89 个月（ 0.03-14.75 ）。在高血压患者中， 59% (n = 111) 对比 28% (n =11) 接受了降压药治疗。

04研究结论

在这项汇总分析中，索凡替尼的耐受性普遍良好，安全性与之前报道的数据一致。高血压和蛋白尿的监测和管理对接受索凡替尼治疗的患者很重要。

05专家解读

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一类起源于肽能神经元以及神经内分泌细胞，具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标志物的少见肿瘤，可发生于全身各处，以肺及胃肠胰最常见。国内外研究数据表示，NEN的发病率在不断上升。由于NEN的复杂性，使得NEN的治疗具有诸多困难。

NEN的治疗包括了内镜治疗、外科治疗、介入治疗、药物治疗、放疗及放射性核素治疗等在内的多种方式。其中靶向药物治疗是晚期神经内分泌肿瘤的重要治疗手段，如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂，以及抗血管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）。但mTOR抑制剂药物依维莫司以及TKI抑制剂舒尼替尼有各自的适应症及有限的有效性。

在两项Ⅲ期安慰剂对照的临床试验SANET-p（胰腺来源NEN）及SANET-ep（非胰腺来源NEN），证实了新型TKI抑制剂索凡替尼对于晚期NEN延长的PFS。此汇总分析综合分析了索凡替尼的安全性，396例患者被分配到索凡替尼组(n = 263)以及安慰剂组(n = 133)，最终发现高血压和蛋白尿为主要的不良反应，并且没有患者因索凡替尼的不良反应而中断治疗。进一步证实了索凡替尼对于晚期胰腺来源以及非胰腺来源的NEN具有良好的安全性。

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