【会议撷萃】王福生院士：乙型肝炎防治30年 - 免疫学研究进展

编者按：2023年1月6日 - 8日，由中华医学会、中华医学会肝病学分会主办，厦门市医学会承办的中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会在厦门隆重召开。

1月7日上午，来自解放军总医院第五医学中心的王福生院士进行了有关“乙型肝炎防治30年：免疫学研究进展”的专题报告。肝霖君与您分享精彩内容。

一、病毒性肝炎和慢性肝病危害严重

我国有1.03亿病毒性肝炎感染者，占全球30%，相关肝病死亡60万人/年。病毒性肝炎严重危害我国人民的身体健康，社会经济负担和社会影响较大。

二、急性乙型肝炎的特异性免疫应答特点

HBV感染在80% - 90%的成年人中为急性自限性疾病，CD8+ T细胞、CD4+ T细胞、B细胞和NK细胞等在其中发挥了重要作用。

在急性自限性感染中，

免疫应答为什么可以把乙肝病毒清除？

研究发现特异性CD8+ T细胞是多克隆、多特异性的，针对多个表位多个靶点，同时发挥协同作用，并且不存在中枢耐受。  

在动物模型中的研究发现，急性感染也存在肝脏的损伤，以免疫介导的肝损伤为主，病毒导致的肝损伤较少，与人体病毒感染类似。  

病毒抗原被清除后，机体通过上调多种抑制性共刺激分子减少特异性免疫细胞的数量，以此调控免疫系统复常。

急性乙肝的免疫学特点：

（1） 急性乙肝患者存在多克隆、多特异性CD8+ T细胞应答；  

（2） 急性乙肝患者特异性CD8+ T细胞表达多种免疫抑制性共刺激分子。  

三、慢性乙型肝炎的特异性免疫应答特点

在慢性乙型肝炎中，免疫系统对病毒产生免疫耐受，无法有效发挥细胞免疫和体液免疫功能。

慢乙肝患者体内HBV特异性T细胞受到多方面的影响，细胞表面持续表达PD-1、多种抑制性因子、抑制性免疫细胞和免疫微环境均会诱导T细胞耗竭，导致数量减少、功能抑制，无法有效清除病毒。

启示一

免疫耐受期的患者也存在一定数量、功能低下的特异性CD8+ T细胞。

启示二

长期大量存在的HBsAg可以抑制细胞免疫应答和体液免疫应答。

启示三

儿童慢乙肝患者年龄越小，抗病毒治疗的HBsAg阴转率越高；10岁之后，临床治愈率与成年人类似。

四、乙型肝炎的天然免疫应答特点

在干扰素治疗慢乙肝的过程中，肝脏中的Kupffer细胞可以通过多种途径清除干扰素，从而影响NK细胞的抗病毒作用，影响干扰素治疗的疗效。

总结：

（1） 在急性乙型肝炎中，B细胞可以很好地发挥抗病毒作用，产生HBsAg特异性抗体；  

（2） 在慢性乙型肝炎中，由于大量抗原的存在，CD4+ 辅助T细胞功能缺陷，B细胞无法正常增殖，产生浆细胞，发挥抗病毒作用。  

五、肝脏组织中免疫细胞的研究

更接近人体真实抗病毒免疫状态

肝组织中免疫细胞的分布与外周血不同，反映出人体乙肝病毒感染的战场主要为肝脏。使用肝脏中的免疫细胞进行研究，更接近体内抗病毒免疫应答的真实状态。

研究发现，在慢乙肝相关肝癌患者的外周血和肝癌组织中，Treg细胞增多，CD8+ T细胞减少，并且Treg细胞数量越多，患者的生存率越低。

通过单细胞测序技术绘制HBV感染肝脏和外周的免疫图谱。研究发现在慢乙肝患者体内，Treg细胞增多，效应T细胞耗竭，天然免疫细胞存在抑制作用，导致病毒无法被清除；而在急性乙肝患者体内则相反，效应T细胞增多，Treg细胞减少，可以较好地发挥抗病毒作用。

六、免疫治疗对乙肝的治愈是否有帮助？

使用HBV特异性TCR-T细胞治疗8位慢乙肝相关肝癌患者。结果发现治疗过程安全性良好。在输注细胞后，患者出现ALT一过性升高，与干扰素治疗类似。治疗后患者的HBsAg有降低趋势，肿瘤有缩小倾向。该结果可能与免疫应答有一定关系。

我国有很多专家和团队在乙肝免疫学领域做出了突出的成绩！

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