战胜阿尔茨海默病：曙光再现！

2023年第一款新药

1月6日， 美国FDA批准了一款由卫材/渤健合作开发的阿尔茨海默病新药（ AD ）——Lecanemab（ 仑卡奈单抗 ），旨在减缓轻度和早期阿尔茨海默病患者的认知能力下降，费用为每年26500美元，这是FDA自2003年以来批准的第二款阿尔茨海默病药物，2023年将可能成为阿尔茨海默病药物爆发元年。

可怕的AD负担

过去三十年，我国因AD导致死亡的顺位从1990年的第10位上升至2019年的第5位。

据ADI统计显示，我国阿尔茨海默病患者超过1000万，居全球之首，预计到2050年将突破4000万。

首都医科大学宣武医院贾建平教授团队在《 柳叶刀 》神经病学子刊发表的文章称，我国每年在阿尔茨海默病上支出的费用高达1677亿美元，预计到2030年增加约2倍，到2050年可能会升至10倍，达到1.89万亿美元。

淀粉样蛋白（Aβ）理论和Aduhelm

2021年6月7日，由Biogen/卫材联合开发的抗阿尔茨海默病药物Aduhelm获FDA批准上市，作为首个可能改变阿尔茨海默病进程的药物，本以为Aduhelm能向着千亿美元市场大踏步挺近，没想到却引发了几乎可以称得上制药史上最大的争论

沉积于AD患者大脑皮层的淀粉样蛋白（ Aβ ），淀粉样蛋白聚集于大脑皮层达到一定的量之后，会诱发tau蛋白过度磷酸化，引起脑细胞死亡 。

在AD临床前期，仅有淀粉样蛋白阳性，尚未触发级联反应之前，消除脑内“ 老年斑 ”是阿尔茨海默病新药研发的一个关键时机与靶点。

正电子发射断层扫描下，阿尔茨海默病患者大脑中β—淀粉样蛋白沉积变化。

aducanumab是针对β-淀粉样蛋白的重组单克隆抗体。根据两项关键性Ⅲ期试验中一项的阳性临床结果(另一项结果为阴性)以及aducanumab对替代终点的作用(减少脑部β-淀粉样蛋白斑块)，美国FDA通过加速审批途径批准使用aducanumab治疗轻度AD。

鉴于美国FDA科学咨询小组先前不推荐批准aducanumab，且由于减少β-淀粉样蛋白斑块的替代终点尚未确定能预测临床获益，该药的批准引起了很大争议。获得批准后还需开展试验来验证临床获益。作为2003年以来治疗AD的首个新药，aducanumab引起极大的学界关注，但也必须注意，临床试验结果还不明确、有发生不良反应的风险，以及还有监测需求。

Aduhelm、Lecanemab和Donanemab

经过了Aduhelm的巨大争议，Biogen还是寄希望于相同机制的升级版产品 —— Lecanemab上，这款产品同样是由Biogen与卫材合作开发。尽管近期接连出现三名患者疑似因接受Lecanemab治疗后导致死亡，但FDA还是在2023年1月6日加速批准了Lecanemab的上市申请。

令人兴奋的是，Lecanemab的临床试验在主要终点的选择上并非使用了“ 淀粉样蛋白清除率 ”这样的生物标志物替代终点， 而是症状改善这样的硬终点。此前Aduhelm获批引发巨大争议的原因之一，就是FDA引用了Aduhelm减少大脑中β淀粉样蛋白斑块的证据以证明此举的合理性 。

Clarity AD研究使用了CDR-SB评分（总分0-18分，分数越高代表患者认知功能和日常生活能力越差），1795名早期AD患者按1 ：1的比例随机接受安慰剂或Lecanemab治疗。

结果显示，在治疗6个月时， 相较于安慰剂组， Lecanemab治疗组的CDR-SB就表现出具有高度统计学意义的变化（ p<0.01 ）； 在接受治疗18个月后，lecanemab组的CDR-SB评分的增加了1.21分，而安慰剂组评分增加了1.66分，两组之间的差异为0.45分，具有统计学意义 。

尽管该药的获批并非基于Clarity AD研究，而是基于一项证实了Lecanemab有卓越淀粉样蛋白清除效率的2b期临床研究。

但Clarity AD研究结果一出，与Aduhelm换来的一片质疑相比 ， 学界几乎没有人认为对Lecanemab的有效性提出疑问，只是会有些许顾虑，0.45分的CDR-SB评分获益对很对阿尔艾海默病患者来说还是有些杯水车薪，安全性问题也需要更长期的观察

礼来的另一款AD药物也有望在2023年获批。2022年11月30日，礼来公布其药物donanemab达三期试验达6个月所有主要终点和次要终点，为早期症状性阿尔茨海默病患者的淀粉样蛋白斑块清除提供了首个Aduhelm头对头比较数据。

 终点设定上，礼来选择了大脑中淀粉样蛋白的清除率作为疗效替代终点。在经过6个月的治疗后Donanemab和Aduhelm组患者达到淀粉样蛋白斑块完全清除的比例分别为37.9%和1.6%，淀粉样蛋白斑块水平分别比基线水平降低了65.2%和17% 。

单从蛋白清除效率上来讲 ，Donanemab可以说是目前最强药物 。 有Aduhelm获批在前， FDA似乎没有不批Donanemab的理由。

Aduhelm 、Lecanemab 、Donanemab这 “ Aβ三巨头 ” 是在这条路上走的最远的药物，而且已经快走到头了，如果能在长期研究中持续展现出优秀的治疗效果，那么还可以继续在蛋白清除效率、 安全性等方面优化，如果发现了治疗瓶颈 ， 那阿尔茨海默病的未来还是要落到其他机制的药物上。