肿瘤坏死因子（ tumor necrosis factor ）

今天来学习肿瘤坏死因子（ tumor necrosis factor ）。

1、TNF 简介

肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF) , 1975年E.A. Carswell等人发现接种卡介苗的小鼠注射细菌脂多糖后，血清中出现一种能使多种肿瘤发生出血性坏死的物质，将其命名为肿瘤坏死因子。

TNF及其受体的结构：TNF是一个非螺旋的富含折叠的蛋白质, 折叠方式类似三明治结构, 由2个反向平行的折叠组成, 69 101位的Cys 形成链内二硫键将2个β片层连接成环状。TNF以同源三聚体的折叠形式存在, 每个亚基通过折叠以边对面的堆积方 式形成一个精密、金字塔样的三聚体分子。

人TNF-α前体由233个 氨基酸 组成（26 kDa），其中包含由76个氨基酸残基组成的信号肽，在TNF转化酶TACE(ADAM17)的作用下，切除信号肽，形成成熟的157个氨基酸残基的TNF-α（17 kDa）。

TNF超家族和受体

肿瘤坏死因子超家族（tumor necrosis factor superfamily，TNFSF），19位成员，与之对应有29个受体。TNF家族具有一段同源区域THD，这个同源区域使得所有成员均可呈现三聚体形态。

其中，最先发现的TNF-α是最重要的成员，其生物学活性占TNF总活性的70 %～95 %。是第一个用于肿瘤生物疗法的细胞因子，但因其缺少靶向性且有严重的副作用，目前仅用于局部治疗。

随后发现了TNF-β等其他配体， TNF-β与TNF-α有约50%的氨基酸同源性，且拥有共同的受体。

      TNF-α可分为跨膜型 TNF-α(TM-TNF-α)和分泌型TNF-α(S-TNF-α)。

2、TNF的产生

TNF主要由活化的APC细胞，包括DC、B细胞，巨噬细胞表达，但NK细胞、T淋巴细胞等免疫细胞以及内皮、上皮，平滑肌细胞也能产生。

3、TNF的功能

TNF：主要能维持淋巴细胞的生存和平衡，维持其他白细胞亚群的生存。例如介导DC和特异性T细胞之间的抗原提呈，B细胞、DC细胞的激活、生存等。TNF家族是炎症、自身免疫疾病、慢性感染、癌症中的重要影响因素。

死亡受体（TNFR1，Fas等），如TNF-α与TNFR1结合促进细胞死亡和炎症。

非死亡受体（TNFR2等），如 TNF-α 与TNFR2结合有利于细胞存活和组织再生。

死亡受体在细胞质尾部含有DD（即保守的80个氨基酸序列）。非死亡受体缺乏DD。

重要的死亡受体：TNFR1，Fas（CD95），死亡受体3（DR3），TNF相关凋亡诱导配体受体1和2 [TRAIL-R1（DR4），TRAIL-R2（DR5）]和死亡受体6（ DR6）

死亡受体启动caspase募集和激活并最终诱导凋亡；

非死亡受体最常募集TRAF蛋白，从而启动涉及细胞存活，增殖和细胞因子产生的多个下游信号通路的激活。

1.TNF-α/TNFR1：促进存活和诱导死亡

TNF-α 的受体：TNFR1（死亡受体，有DD）、

复合体I  生存+免疫反应

复合体IIa  凋亡

复合体IIb 凋亡

复合体IIc   坏死

1.TNF-α/ TNFR2：促进存活和启动免疫应答

TNF-α 的受体：TNFR2（非死亡受体）

功能：

介导细胞增殖，

促进细胞存活，

启动炎症反应，防御病原体。

2.CD95（Fas）/ CD95L（FasL）

主要由活化的T细胞和NK细胞表达，也有跨膜型和分泌型两种。

功能：A. 诱导细胞凋亡

B. 细胞存活

C. 抑制凋亡

对T细胞：CD95参与介导了激活诱导的T细胞死亡（AICD）；消除自身反应性T细胞，防止自身免疫疾病。

对肿瘤细胞：诱导凋亡

也参与非凋亡的生理功能

3.CD40 / CD40L

功能：在DC中，CD40信号传导导致产生促进Th1分化的白介素（IL）-12，诱导Treg的IL-10等细胞因子；产生B细胞稳态所需的BAFF和APRI

4、TNF的应用

1. 遗传性疾病：

a.编码TNFR1 的tnfrsf1a基因突变，引起TNF受体相关的周期性综合征（TRAPS），一种遗传性自身炎性疾病

b.编码CD95的基因APT1中的种系突变会导致自身免疫性淋巴组织增生综合症（ALPS)

2.非遗传性炎症

a.类风湿关节炎(RA):患者中观察到TNF以及IL-6和/或IL-1β的过度表达,当前有五种TNF抑制剂被批准用于RA治疗.

b.炎症性肠病（IBD），多发性硬化，系统性红斑狼疮

3.癌症

许多肿瘤细胞高水平表达CD95，CD95实际是促癌因子，肿瘤细胞对CD95诱导的细胞死亡不敏感，而且CD95刺激增加了它们的运动和侵袭。

APG101，可与CD95L特异性结合来阻断CD95信号传导，人神经胶质瘤细胞，临床II期疗效较好。

TNF抑制剂（单抗）

参考文献：

Aggarwal BB, Gupta SC, Kim JH. Historical perspectives on tumor necrosis factor and its superfamily: 25 years later, a golden journey. Blood. 2012;119(3):651-665. doi:10.1182/blood-2011-04-325225.