当今男科中的男性性激素

几种荷尔蒙途径深深参与男性性功能的调节。睾酮（T）参与调节从激活（）到解决（性高潮和射精）的所有性反应步骤。雄激素受体在参与控制性反应的几个大脑区域以及男性生殖道和海绵体中深入表达。在这些水平上，T 在勃起的所有途径中起着至关重要的作用，包括一氧化氮 （NO） 的产生和降解、腺苷信号传导、钙敏化和平滑肌分化。此外，T还参与控制射精反射调节男性生殖道收缩力和精液推注排出。其他性类固醇的作用更为有限，尽管雌激素似乎部分调节男性。甲状腺系统主要参与射精反射的控制，尽管也被认为对和勃起的调节做出了可能的贡献。现有证据表明，催乳素（PRL）通过间接（诱发继发性性腺功能减退）或直接机制（调节多巴胺和血清素中枢途径）控制。其他激素途径在调节男性性反应中的作用似乎可以忽略不计。

19，1 介绍

男性性功能是有机关系和内在心理成分之间交流的结果，它们相互作用，支持和维持令人满意的性关系。内分泌和神经系统是连接和调节所有相关阶段的关键信使。这两个系统都检测影响身体的所有环境变化，并协同工作以对此类事件提供最佳的适当响应。神经系统是基于电刺激进行交流的，而激素是类固醇或肽衍生分子的异质组，产生调节远处靶器官的信使系统。

通过视觉、听觉、嗅觉和触觉等感觉器官收集的性感觉由周围神经检测，编码的信息到达中枢神经系统内最重要的中枢，包括间隔核、杏仁核和海马体。后者是彼此之间广泛相互连接的大脑区域，并与其他内分泌活动的调节中心（如下丘脑）相互连接。在适当的时候，激素和神经递质的交响乐活动决定了对性行为的准备，最终导致海绵体的强烈血管化，最终导致勃起。

后一个过程涉及几种荷尔蒙途径。睾酮（T）代表男性性行为最重要的激素调节剂，作用于中枢或外周水平。甲状腺系统似乎更多地参与射精反射的调节，但也有人认为这可能对和勃起有贡献。催乳素（PRL）主要参与的调节，而其在勃起功能障碍（ED）发病机制中的贡献更为矛盾[12，16]。同样，其他激素途径在调节男性性反应中的作用似乎可以忽略不计[12]。

在以下各节中，将总结和批判性讨论支持内分泌系统在调节男性性反应中的作用的现有证据。特别是，将详细分析对勃起功能和射精的具体贡献。

19，2 类固醇

T是男性中主要的循环性类固醇，主要来源于睾丸生成（日生成量5-10mg），肾上腺的贡献可以忽略不计。

通过两种不同的5 α还原酶（5αR）亚型（5αR）亚型（5αR1型和2型）的作用，约6%-8%的每日T产量减少为更有效的雄激素二氢睾酮（DHT）。此外，T及其前体Δ4雄烯二酮可以通过P450芳香化酶主动转化为其他生物活性代谢物，如雌酮和17-β-雌二醇（E2）（日产量约45μg），其激活雌激素受体（ERs）。

在胎儿生命期间，雄激素在调节内部（主要是T）和外部（主要是DHT）生殖器的分化中起着至关重要的作用。在青春期，新的T上升有助于第二性征的发展，生长加速和身体成分以及心理改变，最终允许达到成年男性的外观。在成年期，雄激素，特别是T，主要参与维持和维持青春期发生的心理生物学改变[19，20，21]。男性性反应的调节可能是T在成年和衰老过程中调节的最重要的功能之一。一项针对来自欧洲8个中心的3400多名社区男性患者的调查显示，性症状（尤其是ED）、晨勃频率降低和减退是识别T水平降低患者最敏感和特异的症状[25]。此后，我们的小组调查了大量（n=4890）因ED就医的受试者，也报告了类似的结果[26]。相反，包括DHT和雌激素在内的其他性类固醇在调节男性性功能中的作用更加矛盾。在下一节中，将更详细地分析性类固醇对调节、勃起功能和射精的具体作用。

19.2.1

T代表的燃料，是寻求性接触动机的最重要决定因素（表19.1）。来自一般人群[25，27]的数据以及从咨询ED的受试者。中检测到的数据清楚地记录了循环T水平与之间的反比关系。在接受前列腺癌雄激素剥夺治疗的受试者中也观察到了类似的数据或与雄激素类固醇滥用相关的性腺功能减退症患者[33]。因此，一些临床试验证实，T替代疗法（TRT）可显著改善性腺功能减退（总T低于12nmol/L;3.5ng/mL）受试者的性能欲、自发性想法和对性刺激的吸引力。来自动物研究并使用功能磁共振成像（fMRI）的数据清楚地表明，雄激素受体（AR）广泛表达于特定的大脑区域，包括颞叶、光学前、下丘脑、杏仁核、中脑、额叶和前额叶皮层区域以及扣带回，这些区域在调节男性方面起着重要作用[40]。因此，急性T给药会激活其中的大部分，源自fMRI。同样，在健康志愿者中，色情视觉刺激可导致额叶下叶、扣带回、岛回、胼胝体、丘脑、尾状核、苍白球和颞下叶显著激活[42]。有趣的是，当考虑性腺功能减退男性时，相同的结果并未得到证实。最后，与之前的结果一致，Stoleru等人[43]使用正电子发射断层扫描（PET）记录了性明确的视觉刺激能够产生T血浆水平增加并激活几个副边缘区域。因此，综合上述结果支持T通过AR激活在调节男性中的重要作用[40]。然而，鉴于除T之外的其他性类固醇可以支持其在大脑中的作用，作用于AR或通过T，不能排除在ER上转化为雌激素的可能性。

DHT的作用相当矛盾（表19.1）。先天性5αR型2缺乏症临床模型（以T损伤为DHT）得出的数据显示，受累受试者常报告正常[44]。同样，基于人群的研究数据显示，大量来源的DHT与之间没有关系[45]。与之前的结果形成明显对比的是，数据来自使用5αR抑制剂（5ARI）治疗雄激素性脱发[46]或前列腺增生（BPH;[47]）显示与ED风险增加和降低有关。一个有趣的工作假设支持了5ARIs可以损害其他5α还原类固醇代谢物的形成，作为神经类固醇调节。

有限的证据支持雌激素可能发挥作用（表19.1）。在一项双盲安慰剂对照随机对照试验（RCT）中，Finkelstein等人]通过在400名年龄在20至50岁的健康男性中通过施用GnRH类似物通过实验诱导继发性性腺功能减退症的临床状况，报告说E2或T有助于观察到的下降。与后一证据一致，来自芳香酶缺乏症男性的数据显示，经皮E2给药能够改善[50]。相反，肾上腺激素包括脱氢表雄酮（DHEA）及其硫酸盐（DHEAS）[51]，以及皮质醇和醛固酮，似乎不参与男性的调节（表19.1）。

19.2.2 勃起功能

来自动物模型和体外研究的数据表明，T控制着控制勃起所涉及的大多数信号通路，包括一氧化氮（NO）的产生和降解、腺苷信号传导、通过RhoA-ROCK通路的钙敏化，甚至平滑肌分化[52]（表19.1).尽管有这些证据，但临床研究得出的数据显示，自我报告的严重ED与循环T水平之间只有较温和的关联[11，53，54]。相反，更可靠的数据支持睡眠相关勃起与T水平之间的关联[55，56，57]。这些意见值得更好地讨论。阴茎勃起本质上是一种神经血管现象，其特征是阴茎腔隙内的血流量增加。年龄的增长和相关发病率可以通过损害血管流动来在很大程度上减少T对勃起功能的影响。因此，我们最近报道，在一项超过2500例主诉性功能障碍的男性队列中，年龄和合并症是前列腺素E1（PGE1）刺激的血流与T水平之间关系的最佳预测指标[11]。我们[58]和其他小组[59，60]之前也报告了类似的数据。因此，T的主要生理作用是及时调整勃起过程作为的功能，从而最终通过性行为勃起。然而，重要的是要认识到，我们最近报道了低T和相关疾病的组合通常会导致更严重的性问题。

根据临床证据，所有可用的meta分析都表明，TRT能够显着改善性腺功能减退（总T<12 nmol / L，3.5ng / mL）受试者的勃起功能。然而，有趣的是，TRT诱导勃起功能域评分的国际指数适度增加8%[11，39]，根据Rosen等人的说法，这仅在轻度ED患者中才应具有临床意义[62]。因此，TRT在更复杂的患者中（例如肥胖和糖尿病患者）的作用更为有限。磷酸二酯酶 5 型抑制剂 （PDE5i） 和 TRT 的组合被认为是克服 TRT 在更严重 ED 中的有限作用的可能策略。然而，目前的数据仍然相互矛盾，无法得出最终结论。

当将T与DHT在调节涉及勃起和肿胀的主要雄激素依赖性途径方面进行比较时，来自动物模型的数据似乎不支持任何差异[18，52]（表19.1）。因此，使用5ARI和ED之间的可能关联似乎更多地与药物作用有关，而不是与DHT循环水平的降低有关。与后一种假设一致，实验研究表明，5ARIs诱导组织的结构和功能改变，通过调节胆碱能和肾上腺素能敏感性导致纤维化，PDE5表达和活性没有明显变化[64]。

雌激素和肾上腺雄激素（DHEAS和DHEA）在调节勃起功能方面的作用微乎其微，而有限的证据支持糖皮质激素和盐皮质激素可能发挥作用（表19.1）。

19.2.3 射精

正如先前报道的勃起功能和，T也深深参与中枢或外周水平射精反射的调节（表19.1）。几个脑中枢区域，包括内侧视前区、终纹床核、正中杏仁核和丘脑后部，对于射精表达AR的脊柱上控制至关重要。此外，球海绵体肌以及参与精囊推注的盆底其他肌肉均处于T控制之下[15，65]。此外，T还通过调节集成系统NO-PDE5来正调制发射相位，这是参与男性生殖道收缩的最重要因素之一。根据这一证据，我们最初报道了低T水平和性腺功能减退症状与总体射精倾向降低有关。

因此，当考虑性腺功能减退（总T<12nmol/L，3.5ng/mL）患者时，TRT能够改善射精域和性高潮。

ER已在包括人类在内的几种动物的附睾中发现[15]。在这个水平上，雌激素参与调节腔液重吸收和精子浓度[15]。此外，也有人提出可能在调节附睾收缩力中的作用[15]。特别是，雌激素可能通过增加OT受体的表达或通过激活收缩机制的共同下游效应物：钙致敏RhoA/Rho激酶系统（见下文;[70]）（表19.1）。

没有证据支持肾上腺雄激素（DHEAS和DHEA）以及糖皮质激素和盐皮质激素在控制射精反射方面的作用[12，15]。同样，也没有假定DHT的具体影响[15]（表19.1）。

19，3 泌乳刺激素

PRL是由垂体前叶分泌的多肽，主要通过强直性下丘脑抑制和多巴胺（DA）分泌进行调节。因此，后一种途径或门静脉循环扰动的破坏，以及鞍区或鞍旁肿瘤，都与明显的高催乳素血症的发展有关。原发性甲状腺功能减退症也可能与原发性甲状腺功能减退有关，因为促甲状腺激素（TRH）对PRL分泌有积极作用，或者使用阻断多巴胺能药物或增加血清素能传递的药物（如抗精神病药或抗抑郁药）[16]。在性功能障碍的男性受试者中，轻度高催乳素血症（MHPRL，PRL>420mU/L或20ng/mL）的患病率从13%以上到不到2%不等。相反，更严重的形式（SHPRL、PRL > 735 mU/L 或 35 ng/mL）较少观察到（小于 1%。在存在MHPRL的情况下，在充分条件下重复采血可使约50%的病例PRL值正常，最有可能是由于静脉穿刺应激所致[74]。存在巨催乳素（约10%）和SHPRL时可导致假阳性病例[74]。后者是PRL和IgG的生物无活性复合物，可通过可重复的聚乙二醇（PEG）试验轻松排除[76]。最后，同样重要的是要认识到SHPRL经常（约60%）由下丘脑-垂体区域的器质性问题支持，而几乎1/3的病例可发现药物诱发的疾病。

尽管PRL在促进女性母乳喂养方面的作用众所周知，但这种激素在男性中的具体作用仍未完全阐明。然而，许多证据表明，男性PRL水平升高与性功能的负面扰动有关。在以下章节中，将详细分析PRL扰动对男性性功能的具体贡献。

19.3.1

PRLR在脑、睾丸、副腺甚至阴茎水平表达[16]。大量证据清楚地表明，SHPRL与男性降低密切相关，而轻度形式的高催乳素血症与降低的相关性较低[28，77，78]（表19.1）。PRL损害的具体分子机制尚未完全阐明。PRL可干扰促性腺激素释放激素（GnRH），诱发继发性性腺功能减退症的发展。然而，后者只能部分解释SHPRL与减退之间的关联[72]。因此，TRT不能有效恢复SHPRL患者的。因此，人们提倡PRL的可能直接机制。因此，PRL可以调节部分参与性行为调节的几个大脑区域的DA的周转，例如黑质纹状体和中脑边缘束[72] 此外，实验数据证明PRL参与间脑内丘脑下丘脑多巴胺能系统中DA通路的降低，这是控制性行为动机和完成方面的最重要领域[16， 80]. 根据上述报道，DA激动剂（如溴隐亭和卡麦角林）被认为是SHPRL的一线治疗药物，尤其是分泌PRL的腺瘤患者。相反，在可能的情况下，应提倡修改或停用干扰药物[81]。DA可使高达90%的患者和T水平正常化[16]。如果性腺功能减退持续存在，即使在PRL恢复正常后，也可以加用TRT，从而获得更好的结局。

19.3.2 阳痿

PRL在勃起过程调节中的作用更加矛盾（表19.1）。一些研究报告了SHPRL受试者的勃起功能较差。然而，在调整T水平后，我们无法检测到SHPRL与重度ED之间的任何关联[74]。后一种观察结果表明，PRL对ED有主要的间接影响（SHPRL诱导的性腺功能减退症）。有趣的是，我们最近报道了在大量因性功能障碍就医的患者样本中，低PRL（<10ng/mL或210mU/L）而不是高PRL与动脉生成ED相关[82]。这些结果在一般人群中得到证实[78，83]。后一种观察结果支持PRL对开始或维持性行为的积极影响。这些发现背后的具体机制尚不清楚。然而，一个有趣的假设支持了这样一种观点，即外周循环中的低PRL可能反映下丘脑内多巴胺能的增加和血清素能信号传导的减少。

19.3.3 射精

一些观察性研究报道了男性性高潮后PRL升高，支持PRL在调节性高潮后不应期方面可能起的作用[16]。然而，重要的是要认识到，观察到的性高潮后PRL升高在男性和女性中是相似的，他们不太倾向于经历性高潮后难治性。因此，可以想象，性高潮期间观察到的PRL增加反映了与性刺激相关的情绪和压力情况。

与ED的报道类似，我们最初记录了相对较低的PRL水平与较高的早泄（PE）风险相关，即使在调整混杂因素后（表19.1）。在同一项研究中，我们未观察到考虑终身或获得性肺栓塞的风险有任何差异。因此，通过支持PE相关的Waldinger神经生物学假说，处理中枢5-羟色胺通路的紊乱，我们的数据支持这样的观点，即即使是PE的继发性病因也会主要影响脑5-羟色胺能系统。

19，4 甲状腺激素

游离部分（FT3和FT4）代表促甲状腺在促甲状腺激素（TSH）控制下产生的甲状腺激素（TH）的生物活性部分[15]。TH参与调节蛋白质、脂肪和碳水化合物代谢，因此任何器官或组织都不能不受甲状腺疾病的影响。因此，甲状腺受体在男性生殖道内广泛表达，尽管TH对男性性功能的具体作用仍然存在冲突。

19.4.1

在第一项开放标签观察性试点研究中，Carani等人[13]报告说，甲状腺功能减退症与低下有关，在使TH水平正常化后有所改善。其他作者也报告了类似的结果[88]。虽然甲状腺功能减退状态导致的PRL水平升高已被提倡作为介导低TH对负面影响的可能支持机制，但也有人提出TH对血清素能系统的直接作用。然而，重要的是要认识到，在较多的受试者系列研究中，无论是普通人群还是因性功能障碍而就医的患者，均未报道低TH与相关[14]。因此，建议进行更多的研究，以更好地阐明TH对的作用（表19.1）。

19.4.2 阳痿

与的报道类似，TH在调节男性勃起功能中的作用仍然存在冲突（表19.1）。有限的证据证明甲状腺功能减退或亢进与ED之间可能存在关联。此外，一些作者还报告说，正常TH的恢复与勃起功能的改善有关。迄今为止发表的最大规模的研究纳入了3203例因性功能障碍而就医的受试者和3400多名参加EMAS研究的患者，结果显示，在调整混杂因素后，甲状腺功能亢进而非甲状腺功能减退与重度ED风险增加有关。Keller等人[91]在对代表台湾一般人群的健康保险数据库的回顾性分析中证实了后一个结果。来自动物模型的数据表明，甲状腺功能亢进症与海绵体NO依赖性松弛（CC;）。此外，在同一实验模型中，乙酰胆碱或电场刺激诱导的CC松弛受损，而对NO供体硝普钠的敏感性保持不变[93]。然而，重要的是要认识到，就诊ED患者的甲状腺疾病患病率相当低（<1%），与一般人群中观察到的患病率没有差异[94]。后一种观察限制了TH对勃起功能的特定直接作用。

19.4.3 射精

更可靠的数据支持TH在调节射精反射方面可能起作用（表19.1）。2004年，我们首次在一项连续的系列系列研究中报道了755例性功能障碍男性的甲状腺功能亢进（即使是亚临床形式）与PE之间存在显著相关性。根据这一观察结果，Carani等人[13]随后证实了PE与甲状腺功能亢进症之间的关联，并且相反的情况甲状腺功能减退症导致射精潜伏期增加两倍。其他作者也证实了类似的结果。来自动物模型的数据显示，实验诱导的大鼠甲状腺功能亢进导致精囊收缩和球海绵肌收缩活动的频率增加，支持TH在调节射精过程的发射或排出阶段中的作用[97]。为了进一步支持TH在射精调节中的可能贡献，上述研究还证明，在随访中实现甲状腺功能正常分别与PE的改善或射精时间的减少[13]相关。最后，最近一项对现有数据的meta分析证实，甲状腺功能亢进与肺栓塞风险增加2倍相关，射精延迟与甲状腺功能减退有关。同一项研究还证实，下划线甲状腺疾病的治疗改善了受试者的平均阴道精潜伏时间。

19，5 其他激素

催产素（OT）：是在下丘脑的视上核（SON）和脑室旁核（PVN）中合成并由垂体后叶释放的短肽。男性OT在性活动和性高潮期间释放，它可以激活附睾中ET-1和OT本身的分泌，从而产生参与调节男性生殖道收缩力的收缩因子的相互和协同交叉激活，有利于精子进展。尽管有这些证据，但OT在调节勃起中的作用有限且仍然存在矛盾[12]（表19.1）。其他激素有限的证据表明其他激素可能对调节男性性功能有贡献，包括生长激素和黑皮质素;然而，现有数据过于初步，没有可靠的循证数据支持（表19.1）。

19，6 结论

大量证据支持T在调节男性性反应中的关键作用。PRL主要参与调节，而TH在调节射精反射中起主要作用。所有现有指南都强烈建议调查所有主诉性功能障碍的受试者的T水平[18，22，23，24]。TRT可以改善性功能的各个方面，应被视为首选治疗，特别是对于轻度ED形式的性腺功能减退患者。多巴胺能药物在恢复严重高催乳素血症受试者的男性方面非常有效，而治疗潜在的甲状腺疾病可以改善射精问题。建议进一步研究以更好地表征其他激素的作用。

Cite this chapter

Bianchi, N., Prontera, O., Dicuio, M., Concetti, S., Sforza, A., Corona, G. (2023). Male Sex Hormones in Andrology Today. In: Bettocchi, C., Busetto, G.M., Carrieri, G., Cormio, L. (eds) Practical Clinical Andrology. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-031-11701-5_19