【话险危夷】COVID-19患者合并急性呼吸窘迫综合征行肺移植术后的临床特征及结局

前言：合并ARDS的COVID-19患者挽救生命的唯一措施是接受肺移植术，但其术后的远期效果不明。

目的：本文报告了美国一家医院COVID-19重症患者行肺移植术后的临床特征及结局。

研究设计及研究人群：于2020年1月21日-2021 年9月30日期间，对在西北大学医学中心（伊利诺伊州，芝加哥）接受肺移植术的102名患者（30名为合并ARDS的COVID-19患者）进行回顾性病例对照研究。

干预：肺移植术

主要结局：收集并分析临床特征、实验室检查和诊疗结果；肺移植术结局包括术后并发症、ICU停留时间、住院时间和生存率。

结果：在102位接受肺移植术的患者中，30名（年龄中位数：53岁[27，62]；13名女性 [43%]）为合并ARDS的COVID-19患者，72名（年龄中位数：62岁[22，74]；32名女性 [44%]）为非COVID-19的慢性终末期肺病患者。接受肺移植的非COVID-19患者与合并COVID-19患者相比肺移植分配系数中位数为85.8 vs 46.7。移植等待时间中位数分别为11.5天和15天。术前V-V ECMO的使用率分别为56.7%和1.4%。移植术中平均每位COVID-19患者输注了6.5U的红细胞悬液，非COVID-19患者则为0。两组患者术中采用V-A ECMO辅助的概率分别为96.7% vs 62.5%。平均手术时间分别为8.5小时和7.4小时。COVID-19患者术后72小时内原发性移植物功能障碍（1-3级）的发生率为70%，而非COVID-19患者为20.8%。两组接受有创机械通气时间中位数为6.5天vs 2.0天。ICU停留时间的中位数为18天vs 9天。肺移植术后住院时间中位数为28.5天vs 16天，两组分别有13.3%和5.5%的患者需要行永久性血液透析治疗。COVID-19患者术后未出现排斥反应，而非COVID-19患者出现排斥反应的发生率为12.5%。30名（100%）接受肺移植的COVID-19患者在随访期内存活（移植后随访时间351天[IQR，176-555]），60名（83%）非新冠肺炎患者在随访期内存活（移植后随访时间488天[IQR，368-570]）。

结论：在2020年1月21日至2021年9月30日期间接受肺移植的102例患者中，截至2021年11月15日，30名COVID-19患者的存活率为100%。

COVID-19重症患者通常会出现低氧血症、呼吸衰竭及其他可能的肺外并发症，包括休克、急性肾损伤和血栓栓塞风险。6%～10%的COVID-19患者进展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）并且需要机械通气。合并ARDS的COVID-19患者的死亡率高达20%～40%。COVID-19可导致肺实质发生类似特发性肺纤维化的不可逆的损伤，因此肺移植可能是其治疗的唯一选择。

肺移植是慢性终末期肺疾病公认的治疗方法，其中包括特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病、肺囊性纤维化和肺动脉高压。然而，在COVID-19大流行之前，仅少数ARDS患者选择肺移植。2021年5月9日，由美国、奥地利、意大利和印度的医疗团队组成的移植中心制定了合并ARDS的COVID-19患者接受肺移植的指南。由于合并ARDS的COVID-19患者接受肺移植术的长期预后未知，因此国际肺移植医疗机构始终未统一应用上述指南。

本研究报告了合并ARDS的COVID-19患者在一家美国医院行肺移植术的结局，同时还报道了慢性终末期肺病的非COVID-19患者接受肺移植术后的结局。

方法

研究设计和参与者

本研究在芝加哥的西北大学医学中心进行。在2020年1月21日至2021 年9月30日期间接受肺移植的患者均被纳入研究。所有非COVID-19患者均签署了知情同意书，在30名合并ARDS的COVID–19患者中，29名患者同意手术。1名合并ARDS的COVID-19患者无医疗决策能力，在签署知情同意书前取得了授权委托。西北大学的机构审查委员会批准了本研究（STU00207250及STU00213616）。

肺移植

在西北纪念医院（西北大学医学中心）中，所有合并ARDS的COVID-19患者在接受肺移植术前均由多学科诊疗团队进行治疗，此团队由外科、感染科、呼吸科、重症及心内科专家组成。经多学科团队专家一致认为，COVID-19患者进展至ARDS至少4至6周后纵向证据提示肺功能未恢复，则推荐进行肺移植手术。所有COVID-19患者在住院期间均接受了移植前康复锻炼，可以保持直立坐姿且四肢能平举。

所有非COVID-19患者在进行移植前，同样由西北纪念医院的多学科专家团队进行诊治。肺移植团队医生根据患者的氧供需或体外生命支持需求决定是否推荐病人接受肺移植术，是否能接受肺移植同时也需要多学科团队进行评估。

根据国际心肺移植学会指南进行肺移植术前的评估。合并ARDS的COVID-19患者接受肺移植的标准包括70岁以下；连续2次间隔24h通过气管内抽吸或支气管镜检查采下呼吸道样本的SARS-CoV-2 PCR反应呈阴性；单一器官衰竭；脑神经功能未严重受损；体重指数≤35（接受肺移植的非COVID-19患者同样低于此范围）。本研究排除同时进行多器官移植评估的非COVID-19肺移植患者。

合并ARDS的COVID-19患者的肺移植管理指南已发表。所有接受双肺移植的COVID-19患者均采用V-A ECMO辅助。COVID-19患者及非COVID-19患者均需接受免疫抑制药物治疗，包括抗代谢药、钙调神经磷酸酶抑制剂和类固醇类药物。所有患者均采用标准治疗方案以防止移植术后感染。所有肺移植患者在出院前均接受康复治疗。

呼吸机及ECMO管理

肺移植手术前，多学科诊疗团队对所有插管患者需要按照国立心肺和血液协会的治疗体系进行诊治。按照体外生命支持团队的治疗建议，已使用肌肉松弛剂、俯卧位通气，肺保护通气策略下吸气平台压低于35 mmHg时，PaO2仍然低于55 mmHg、脉搏血氧饱和度低于88%、pH值低于7.2的难治性低氧血症的患者需接受ECMO辅助治疗。

由多学科专家组成的ECMO团队决定是否启动ECMO，该团队由呼吸科、心外科、ECMO专家和重症专家组成。ECMO辅助期间，非必要情况下不进行抗凝治疗，除非有临床或影像学证据证明血栓形成（如深静脉血栓、肺栓塞、动脉血栓）。按照本团队先前发布的关于在不抗凝的条件下使用V-V ECMO：接受V-V ECMO治疗的患者每8小时皮下注射5000U的普通肝素，用于预防深静脉血栓，ECMO流量维持在3.0-3.5L/min。推荐血红蛋白水平低于7g/dL或出现活动性失血同时血流动力学不稳定的情况下进行输血治疗。血小板计数低于50000/mL输注血小板。凝血功能障碍（INR>20）时输注新鲜冷冻血浆。

数据采集

临床特征和实验室检查以及治疗结果数据来自医院电子病例，并由接受过培训的医生进行记录，包括人口统计数据、病史、合并症、实验室检查结果、诊疗过程。手术记录及术后并发症也需详细记录。ARDS的诊断依据标准。根据国际心肺移植协会的标准进行原发性移植功能障碍（ Primary graft dysfunction，PGD）分级。PaO2与吸入氧浓度（fraction of inspired oxygen，FiO2）的比例正常且胸片提示无弥漫性肺水肿的患者为0级。胸片提示弥漫性肺水肿且PaO2/FiO2≥300为1级，PaO2/FiO2：200-300为2级；PaO2/FiO2≤200为3级。肺移植术后仍进行ECMO辅助的患者若发生肺水肿，则为PGD 3级。记录患者72小时内PGD的累计发生率。急性肾损伤的诊断根据终末期肾病分级将肾功能分为高危、损伤、衰竭及肾功能丧失。记录住院时间及ICU停留时间。肺移植后的存活率通过门诊和远程医疗进行随访。

统计分析

样本量为研究期间接受治疗的患者人数。连续变量为中位数和四分位（IQR）。分类变量为率和百分比。本研究中没有数据缺失。Kaplan-Meier方法用于计算生存率。采用EZR统计软件（琦玉县医疗中心，日本使得大学）进行统计分析。

结果

筛查人群

在2020年11月1日至2021年12月21日期间，西北大学医学中心共接收了234例COVID-19相关ARDS患者的肺移植转诊（图1）。其中，21例（9%）患者在该医疗中心接受肺移植，并纳入本研究，30例（12.8%）患者于2021年12月21日前已完成肺移植评估或等待转诊。10例（4.3%）患者因缺乏床位而被转诊到另一个移植中心。其余173例（73.9%）患者未被评估为肺移植的候选者。在所有COVID-19相关ARDS的转诊患者中，36例（15.4%）患者在进行移植评估或等待移植期间死亡。此外，12例（5.1%）肺功能有可能恢复的患者在ECMO支持期间死亡(图1)。

研究期间，49例COVID-19相关ARDS患者ECMO支持时间超过28d。其中，17例（34.7%）患者在该医疗中心接受了肺移植，并纳入本研究，32例（65.3%）患者经评估不适宜进行肺移植。将49例患者进行比较，未接受移植的患者年龄(中位数，52岁)与接受移植的患者年龄(中位数，53岁)相似，但平均BMI值 (32.1 vs 27.1)更高，且更有可能发生严重的低氧血症(PaO2, 91.6mmHg vs 153.2 mmHg；附录表1) 。

研究人群

本研究纳入2020年1月21日至2021 年9月30日期间在伊利诺伊州芝加哥西北大学医学中心进行肺移植的102例患者。患者的临床特征见表1 。30例COVID-19相关ARDS肺移植受体者的信息（包括手术和术后过程的详细信息）见附录表2。在肺移植前的ICU住院期间，29例（97%）患者接受了有创机械通气治疗，1例（3%）患者接受了无创机械通气治疗（附录表2）。在72例非COVID-19的患者中，间质性肺疾病和慢性阻塞性肺病是慢性终末期肺疾病最常见的病因(表1)。合并COVID-19的肺移植组受体者的中位年龄为53岁(27-62岁)，非COVID-19肺移植组受体者的中位年龄为62岁(22-74岁)，但两组间的性别分布相似(分别为43%和44%的女性)。COVID-19相关ARDS患者均未接种新冠肺炎疫苗，而非COVID-19组1例患者（3.3%）接种了疫苗（表1）。

在肺移植前，17例(56.7%) COVID-19相关ARDS患者使用了ECMO支持，4例(13.3%)使用了有创呼吸机支持治疗，而非COVID-19组1例(1.4%)患者使用了ECMO支持，2例(2.8%)使用了有创呼吸机支持治疗。COVID-19患者术前中位Karnofsky功能状态评分为30，非COVID-19患者为50，中位肺移植器官分配评分分别为85.8和46.7。COVID-19患者中位肺移植等待时间为11.5 d (IQR, 5.2-26.0)，而非COVID-19患者中位肺移植等待时间为15 d (IQR, 6.0-60.0)。COVID-19相关ARDS患者等候移植期间死亡率为18.9%，而非COVID-19患者等候移植期间死亡率为7.6%。

术中和术后肺移植结果

将COVID-19相关ARDS患者与非COVID-19患者进行比较，中位存活时间为8.5 h vs 7.4 h，中位同种异体移植缺血时间(从供体心脏循环终止到移植后同种异体移植物再灌注计算)为5.6 vs 4.7 h，术中V-A ECMO使用率为96.7% vs 62.5%，血制品输注单位数中位数为6.5 vs 0单位悬浮红细胞，1 vs 0单位新鲜冰冻血浆，0.5 vs 0单位血小板(表2) 。术后72h PGD(1 - 3级)发生率分别为70.0% vs 20.8%，中位数为6.5 vs 2，中位ICU住院时间为18 vs 9 d，中位住院时间为28.5 vs 16 d，持续床旁血液透析支持率分别为13.3%和5.5%（表2）。COVID-19患者肺移植后Karnofsky功能状态的改善率为84.8%，而非COVID-19患者为11%(附录图1)。在COVID-19相关ARDS肺移植受者中，没有发生抗体介导的排斥反应，而非COVID-19组发生率为12.5%。

肺移植术后生存率

COVID-19相关ARDS患者肺移植后的中位随访时间为351 d(IQR, 176-555)，而非COVID-19患者的中位随访时间为488 d(IQR, 368-570) (附录图2)。截至2021年11月15日，COVID-19相关ARDS患者肺移植的生存率为100%(30/30)，而非COVID-19患者肺移植的生存率为83.3%(60/72)(图2)。

图1.截至2021年12月21日，COVID-19相关ARDS患者的肺外移植转诊结果。

表1. 肺移植受者的特征

表2.肺移植患者的术中和术后特点

图2.研究队列的移植后生存率

讨论

该单中心病例系列描述了COVID-19相关ARDS肺移植患者队列的临床特征、术中情况、术后并发症和生存率，并提供了非COVID-19肺移植受体者的数据。

随着COVID-19在全球范围内的流行，对于即使给予最大机械通气支持、使用 ECMO 辅助和最佳医疗护理仍无法恢复的COVID-19相关ARDS患者，肺移植术仍被认为是COVID-19相关ARDS患者的最后挽救生命的措施。据我们所知，该单中心病例系列是迄今为止报告的COVID-19相关ARDS肺移植患者移植后生存率最高的。

在肺移植前，与继发于其他呼吸道病原体的肺炎患者相比，COVID-19相关ARDS患者的呼吸衰竭时间延长，因此，他们通常会出现长期并发症，包括营养不良和神经肌肉萎缩。许多COVID-19相关ARDS患者也会发生严重的胸膜粘连和院内的继发性肺炎。这些并发症引起了对该重症队列中肺移植技术可行性以及移植后结局的关注。本研究结果表明，尽管存在这些担忧，这些患者在肺移植后仍可获得良好的结局。

本研究中所有 COVID-19 相关 ARDS 患者均由于肺损伤严重、肺坏死、支气管扩张、多重耐药病原体引起的呼吸相关肺炎和肺动脉高压合并右心室功能障碍接受了双肺移植。

体外循环的使用可能与肺移植后较差的结局相关。但是，由于在COVID-19相关ARDS患者中观察到的肺动脉高压和右心室功能障碍的高发率，术中体外循环对心肺支持是必要的。为了减少总失血量和降低体外循环预期的输血需求，本研究对COVID-19患者常规使用V-A ECMO辅助。

COVID-19相关ARDS患者可发生呼吸机相关性肺炎，通常伴有耐药病原体。然而，在肺移植后1、3、6、9及12个月进行的监测性支气管镜检查期间，COVID-19患者均无院内病原体感染的证据。此外，肺移植后支气管镜检查未发现SARS-CoV-2复发，表明术前使用聚合酶链反应检测间隔24h的连续2次下呼吸道液体样本评估SARS-CoV-2清除率的方法是合适的。

COVID-19相关ARDS患者的术中失血量大，需要输注大量血液制品，反映了COVID-19队列中手术的技术复杂性。尽管此类患者术前肺功能差，但肺移植后COVID-19相关ARDS患者的Karnofsky功能状态显著改善。Karnofsky功能状态的改善可能与他们在COVID-19感染前的相对年轻、相对良好的医疗水平相关。

COVID-19相关ARDS肺移植患者均未出现急性排斥反应或出现新的供体特异性抗体，这是慢性同种异体肺移植功能障碍的已知风险因素。缺乏排斥反应和供体特异性抗体的解释可能包括：由于术中大量失血和输血增加导致HLA抗体滴度稀释，从而产生免疫“适应性”（这是保护心脏移植物免受急性排斥反应的机制）。然而，为了更好地确定COVID-19相关ARDS肺移植患者的同种异体移植排斥反应的发生率，有必要进行更长时间的随访。此外，COVID-19 患者可能会出现肾功能衰竭等严重并发症。在这项研究中，与非COVID-19 患者(5.5%) 相比，COVID-19相关ARDS患者在肺移植后需要长期血液透析的比例更高(13.3%)。需要进行长期随访以确定肾功能情况。

在本研究中，从COVID-19相关ARDS起病至肺移植的中位时间为104d。有几个因素可以解释这种长期持续时间，包括允许可能的肺恢复时间、移植转诊和评估过程的延迟以及 COVID-19爆发感染期间有限的ICU床位。与之前关于移植筛选过程的数据讨论一致，36例患者在进行移植评估或完成肺移植评估后等待移植期间死亡。此外，12例有肺功能恢复潜力的患者在ECMO支持期间死亡。无法确定这些患者是否会从早期考虑的肺移植中获益。这一经验强调了未来研究的重要性，以便更好地为决策制定提供信息，从而使肺移植的获益最大化，同时避免过早考虑肺移植术。

虽然为COVID-19相关ARDS患者提供双肺移植可能会增加供需不一致，但这一效应迄今尚未在医学文献中得到证实。在本研究中，随着我院开展的COVID-19相关ARDS患者肺移植治疗，并未观察到非COVID-19队列中患者的死亡率增加。但是，这需要在供体肺供应不同的其他中心进行研究。

已经提出了对COVID-19相关ARDS患者进行肺移植评估的建议，但还缺乏相关共识指南。鉴于缺乏提示不可逆肺损伤的临床检验或生物标志物，应由专门从事ARDS治疗和肺移植的多学科医护团队决定是否进行肺移植评估。由于患者术后预后的不确定性，每例患者的进展需要随着时间的推移纵向确定。在先进的通气和体外支持下，超过50%至60%以上的COVID-19相关ARDS患者显示肺功能得以恢复。由于COVID-19 相关 ARDS 患者在移植前和移植后的护理都非常复杂、费用昂贵且资源紧缺，因此这类患者最好在拥有经验丰富的多学科团队的较大医疗中心进行肺移植，以提供最佳护理。

局限性

本研究存在一些局限性。首先是单中心研究，COVID-19肺移植队列中的样本量仅为30例患者。其次，需仔细筛选COVID-19相关ARDS患者进行肺移植，在患有该疾病的患者中采用不严谨的肺移植方法可能不会产生类似的结果。第三，该重症队列移植后的结局可能会因患者异质性和中心经验而异。因此，本研究报告的结局可能与国家登记处不同。

结论

在2020年1月21日至2021年9月30日期间接受肺移植的连续102例患者的单中心病例系列中，截至2021年11月15日，30例COVID-19相关ARDS患者的生存率为100%。

评述：

COVID-19重症患者通常会出现低氧血症、呼吸衰竭等，6%～10%的COVID-19患者进展为ARDS并且需要机械通气支持治疗。COVID-19可导致肺实质发生不可逆的损伤，因此肺移植可能是其治疗的唯一选择。本文对接受肺移植术的102名患者（包括30名合并ARDS的COVID-19患者）进行回顾性病例对照研究，收集并分析临床特征、实验室检查和诊疗结果，其中30例COVID-19相关ARDS患者的生存率为100%。本研究发现，所有 COVID-19 相关 ARDS 患者均合并严重的肺损伤、肺坏死等，接受肺移植术前呼吸功能衰竭的时间持续较长，尽管如此，这些患者在肺移植后仍可获得良好的结局。本研究也发现，术中体外循环的使用可能与肺移植后较差的结局相关。但是， COVID-19相关ARDS患者多合并严重的肺动脉高压和右心功能衰竭，术中仍常规使用V-A ECMO辅助。此研究中COVID-19相关ARDS肺移植患者均未出现急性器官排异反应，但COVID-19相关ARDS患者在肺移植后需要长期血液透析的比例更高。本研究尚存在一定的局限性及不足，包括此研究为单中心研究且COVID-19合并ARDS患者样本量较少。在今后的工作中，有必要再行多中心研究进一步分析肺移植术对COVID-19相关ARDS患者预后的影响。

翻译：赵萱、朱倩倩

校对：张雯

点评:石文剑

原始文献：   Clinical Characteristics and Outcomes of Patients With COVID-19–Associated Acute Respiratory Distress Syndrome Who Underwent Lung Transplant   .    Chitaru Kurihara, Adwaiy Manerikar, Melissa Querrey       et al.       JAMA   .    2022;0204  

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