重建第二大脑，用肠菌唤醒来自星星的孩子

在中国，有一群孤独症孩子被称为“来自星星的孩子”，因为他们似乎有一种异于常人的思维方式，闪烁在天边，就像来自遥远的星球一样，即使近在眼前却远在天涯，但他们实实在在地生活在地球上，他们中的每一个又都是那么的不一样。

01 什么是孤独症？

孤独症谱系障碍（也称自闭症，以下简称孤独症）是一类发生于儿童早期的神经发育障碍性疾病，以社交沟通障碍、兴趣狭隘、行为重复刻板为主要特征，严重影响儿童社会功能和生活质量，如果早期得不到有效治疗，终身将无法自理。

02 发病现状

Neurosci.Bull.September,2020,36(9):961-971

《0-6岁孤独症筛查干预服务规范》 残疾人普查情况统计孤独症在世界范围内发病率有上升趋势。2021年美国数据是1/44。我国儿童孤独症患病率约为7‰，现存孤独症患者高达1000万，0到14岁的儿童患者数量可能超300万。并且这一数字还在以每年20万的速度增长。儿童孤独症已占我国各类精神残疾首位。

国家对儿童的健康发展也是给予了高度的重视，陆续颁布了相关文件。在《健康儿童行动提升计划》2021-2025中提到要建立以孤独症为试点的筛查诊断机构，2022年8月颁布了《0-6岁儿童孤独症筛查干预服务规范》，要逐步完善儿童孤独症筛查服务体系，未来会有更多的孤独症儿童能被及时发现、诊断及治疗。

03 为什么会患上孤独症？

Adv Neurobiol，2020, 24：97-141

孤独症的发病机制目前还不明确，多数学者认为是诸多遗传和环境因素相互作用所致。遗传因素是很重要的因素，具有特定遗传或染色体特征的人更容易患孤独症，但只有大概10%的孤独症患者可用遗传综合症和已知染色体异常来解释其病因。有学者认为，环境因素对孤独症的发生可能有直接、间接或激发作用，到目前为止，成果甚少。另一方面可能与生物学基础有关：已有报道提出异常的肠道菌群、免疫调节及代谢紊乱参与了ASD的病理生理反应。

04 孤独症患儿常见问题

迄今为止，孤独症仍然是世界医学难题，尚无有针对性的药物治疗，且症状极为复杂，每个孩子在不同阶段表现出的症状也不尽相同。大多数患儿在诊断ASD之前、同时或之后还发现共患各种其他问题，且多数患儿共患两种问题以上。这些共患问题不仅增加了干预、治疗、教育以及喂养的难度，同时也对患儿的预后产生重大影响。

胃肠道症状作为ASD儿童最常见的一种共患病。严重影响 ASD 儿童的饮食、睡眠和日常行为。事实上，部分ASD儿童的一些行为问题( 如自我伤害、易激惹等) 与胃肠道疾病有密切的关系。研究发现ASD儿童的异常睡眠、对抗行为和刻板强迫行为与胃肠道问题显著相关。Carr等(2007)报道，有胃肠道症状的ASD儿童中 52% 存在睡眠障碍和夜间惊醒( 无胃肠道症状者仅为7%,P＜0.01) ，有反流性食管炎的 ASD 儿童经常表现为不可解释的易激惹性行为(43%) ，远高于无反流性食管炎的 ASD 儿童(13%) 。Hsiao 等(2014)的研究表明ASD儿童的多种行为表现和问题行为可能是ASD儿童腹部疼痛或不适的表现[1]。通过对胃肠道的调理，可以大幅改善孤独症患儿的生活质量，提高预后改善的效果。

05 孤独症不只是孤独症，可能是因为肠道出现了问题

国外报道：奥尔堡大学—基于20项临床研究表明，ASD的肠道菌群与健康儿童有显著差异

奥尔堡大学纳入20项研究，分析ASD患者的肠道菌群变化；普遍一致的结论是ASD儿童的β多样性发生了变化。部分研究报道了患者的α多样性降低。ASD患者肠道中特定种属细菌的丰度发生变化，如变形菌门、拟杆菌属、梭菌属升高以及双歧杆菌、普氏菌属、链球菌属降低；ASD患者菌群的短链脂肪酸代谢功能发生变化，促炎因子水平升高[2]。

国内报道：南京医科大学—刘星吟等报道了目前全球最大样本分析的孤独症儿童肠道菌群发育特征

刘教授等[3]纳入773名孤独症（ASD）和429名神经正常发育（NT）儿童，用16S测序分析不同年龄段的肠道菌群变化；首次揭示了ASD儿童偏离正轨的肠道菌群发育图谱，并界定“3岁内”和“6岁内”为ASD儿童出现异常菌群的两个关键窗口期。其次，与NT儿童相比，ASD患儿的肠道菌群发育逐渐偏离正常轨道，α多样性持续较低、早期菌群持续不稳定不成熟、常见菌属检出率较低（提示其定植有困难）、3岁前的细菌间关系明显改变，且变化模式具有年龄依赖性。

06 肠道菌群移植在孤独症儿童中的应用

近年来越来越多的国内外研究结果表明，肠道菌群移植（FMT）作为一个治疗孤独症的全新疗法为孤独症患儿带来了希望，研究结果主要在治疗疗效、治疗方式、治疗持续时间、疗程等方面。

研究一：亚利桑那州立大学—18名ASD儿童一项小型开放标签临床试验，肠菌移植改善了ASD患儿的胃肠道症状和行为症状，持续随访跟踪两年仍然有效

亚利桑那州立大学开展了一项研究，对18名ASD儿童进行肠菌移植临床试验，持续随访跟踪两年。研究表明，通过肠道菌群移植治疗后这些患儿的胃肠道症状(GSRS)得到了约80%的改善，行为症状（CARS, SRS, ABC）也得到了显著改善，持续跟踪两年后，胃肠道症状和核心症状仍然得到改善[4]。

研究二：重庆大坪医院—口服胶囊和结肠镜两种肠道菌群移植方式效果无明显差异

重庆大坪医院魏艳玲主任分别通过口服胶囊和结肠镜移植对40名自闭症儿童进行肠菌移植，结果发现，FMT可以改善患儿胃肠道症状和ASD症状，而不会引起任何严重的并发症。FMT可以促进供体微生物的定植，并将ASD儿童的细菌群落转向典型发育对照组，且口服胶囊与结肠途径对ASD儿童具有相似作用[5]。

研究三：上海十院—FMT针对自闭症儿童有效率为78.8%，治愈率为23.5%

治愈：孤独症ABC行为量表及肠道症状评估后达到正常标准。改善：孤独症ABC行为量表及肠道症状评估较前好转，但未达到治愈标准[6]。

研究四：广东药科大学附属第一医院—肠菌移植治疗孤独症随着疗程增加，疗效有增加趋势

何教授牵头做的肠道菌群移植针对ASD的研究。一共纳入了42名患者，其中一半（50%）合并便秘症状，这些孩子最多接受了5个疗程的肠菌移植。研究发现经过肠菌移植治疗后，ABC、CARS、SDSC评分与基线相比，随着肠菌移植治疗疗程（1~5）的增加呈现下降的趋势。由此发现随着疗程的增加，疗效也有有着增加的趋势。因此得出的研究结论是：多疗程肠道菌群移植显著改善ASD患儿的临床症状。

07 肠菌移植治疗ASD在国内的开展情况

中国人民解放军总医院第一医学中心儿科医学部主任杨光教授合作开展了全球最大的“口服肠菌胶囊移植治疗儿童孤独症的随机、双盲、安慰剂对照临床试验”，从2022年4月份开始，进行了口服肠菌胶囊对孤独症儿童症状改善及机制的研究。希望能够通过高质量的RCT来进一步探索儿童孤独症的发病机制，以及肠菌移植对其ASD症状缓解的效果。

双方将共同深入探索肠菌胶囊移植对孤独症儿童症状改善及发生发展机制，这项研究的成果很快就可以呈现，将会为为孤独症的临床治疗寻找新的思路和靶点,让更多的家庭更快地看到希望。

参考文献：

[1]张梦想, 王娟. 孤独症谱系障碍与胃肠道疾病研究进展[J]. 生理科学进展, 2016, 47(4): 300-304.

[2]Bundgaard-Nielsen C, Knudsen J, Leutscher PDC, et al. Gut microbiota profiles of autism spectrum disorder and attention deficit/hyperactivity disorder: A systematic literature review. Gut Microbes. 2020;11(5):1172-1187. 

[3]Lou M, Cao A, Jin C, et al. Deviated and early unsustainable stunted development of gut microbiota in children with autism spectrum disorder. Gut. 2022;71(8):1588-1599. doi:10.1136/gutjnl-2021-325115

[4]Kang DW, Adams JB, Gregory AC, et al. Microbiota Transfer Therapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal and autism symptoms: an open-label study. Microbiome. 2017;5(1):10. Published 2017 Jan 23. 

[5]Li N, Chen H, Cheng Y, et al. Fecal Microbiota Transplantation Relieves Gastrointestinal and Autism Symptoms by Improving the Gut Microbiota in an Open-Label Study [published correction appears in Front Cell Infect Microbiol. 2021 Nov 23;11:801376]. Front Cell Infect Microbiol. 2021;11:759435. Published 2021 Oct 19.

[6]李宁, 田宏亮, 陈启仪, 等. 菌群移植治疗肠道疾病 2010 例疗效分析[J]. 中华胃肠外科杂志, 2019, 22(9).