【会议撷萃】庄辉院士：为什么指南不推荐TAF预防HBV母婴传播

编者按：2023年1月6日 - 8日，由中华医学会、中华医学会肝病学分会主办，厦门市医学会承办的中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会在厦门隆重召开。

1月7日上午，来自北京大学基础医学院的庄辉院士进行了有关“为什么指南不推荐TAF预防HBV母婴传播”的专题报告。肝霖君与您分享精彩内容。

一、至今国外有关指南不推荐TAF预防HBV母婴传播，特别是2022年APASL和2020年WHO预防HBV母婴传播指南，只推荐TDF

TAF于2016年获美FDA批准上市治疗乙肝。

2022年亚太预防HBV母婴传播指南中提到TAF用于孕妇的安全性还需要更多的研究。

2020年7月份世界卫生组织也提到了不推荐TAF用于母婴传播预防，推荐TDF可用于预防HBV母婴传播。

2022年8月份发布的《美国管理慢性HBV感染治疗流程：2021年修订》中提到不推荐TAF预防HBV母婴传播，在我国《2022版慢性乙型肝炎防治指南》（尚未最后定稿）中同样也不推荐TAF预防HBV母婴传播。

二、目前不清楚TAF及其产物是否存在于母乳中、是否影响乳汁的分泌、对哺乳婴儿是否有影响；也不清楚TAF是否存在于动物的乳汁中

2022年6月份发布的美国抗逆转录病毒妊娠登记系统的中期报告中提到，目前不清楚TAF及其产物是否存在于母乳中、是否影响乳汁的分泌、对哺乳婴儿是否有影响；也不清楚TAF是否存在于动物的乳汁中。

三、APASL2022指南、2020年亚洲专家综述和TAF处方信息不建议哺乳期用TAF

四、TAF与TDF化学结构和

在人体体内药物动力学不同

TAF与TDF化学结构不同：

由于化学结构不同，TAF和TDF在体内的药物动力学也不同。TDF主要在血浆中转化为TFV，再通过肾小管排出；在血浆里面浓度较高，在肝细胞中浓度较低。相反，TAF主要在肝细胞内产生TFV，浓度较高。

血浆中，TDF组TFV浓度高于TAF，外周血单核细胞内，TAF组TFV浓度高于TDF。

TAF的III期临床试验通过分析7名TAF和6名TDF治疗患者药物动力学表明，TAF组血浆TFV水平较TDF组低89%，在外周血单核细胞中TFV浓度较TDF组高7.6倍。

另一项研究也同样说明了TAF组在血浆里面的浓度比TDF组低86% - 91%，在细胞中的TFV浓度比TDF组高6.5倍。

五、美国抗逆转录病毒妊娠登记系统中期报告：孕期暴露TAF的出生缺陷流行率高

入组人群：使用抗逆转录病毒药物的孕妇，包括HBV患者、HIV患者以及HIV暴露前或暴露后预防（HIV：89.6%，单纯HBV感染：3.9%）。

招募人数：至2020年7月31日，前瞻性招募24876名孕妇，其中HBV患者（合并或不合并HIV）1071例。

信息获取：注册是自愿和被鼓励的，受试者信息将通过其医生预先（在发生妊娠结局之前）提供给注册机构，并随访确认妊娠结局。

国际性注册：已收到来自70个国家的报告。报告主要来自美国（73.1%），中国（2.7%）。

报告周期：每6个月一次统计分析，发布中期报告。

根据APR2006年到2022年1月31日的最新数据显示，无论是在孕早期，还是孕中/晚期TAF的出生缺陷流行率高于TDF。

六、TDF每日剂量大于TAF，

但乳汁中TFV浓度显著低于TAF

TDF每日的剂量为300 mg，TAF为25 mg，TDF每日剂量大于TAF，但TDF乳汁中TFV浓度显著低于TAF。

Benabound等人的研究从怀孕至产后第7天检测TFV浓度，结果发现乳汁中TFV的平均最高浓度为14.1 ng/mL，平均最低浓度为6.8 ng/mL。Yang等人的研究在产后第7天检测到乳汁中TFV的平均最高浓度为9.5 ng/mL。Palombi等人的研究在产后1个月，检测到乳汁中TFV的平均最低浓度为5.0 ng/mL。Waitt等人的研究在产后3个月检测到乳汁中TFV的平均最高浓度为6.0 ng/mL。这几项研究都表明了使用TDF治疗的母亲乳汁中TFV浓度较低。

TDF几乎完全在母亲血浆内水解为TFV，然后被动或通过浓度梯度由高至低扩散转移至乳汁。TAF极易分布至乳泡，表明TAF可由毛细管转移至乳腺的产乳细胞，在产乳细胞内代谢为TFV，最终代谢产物TFV易与母亲蛋白、脂肪和免疫球蛋白一起成为乳汁成分。

七、至今用TAF预防HBV母婴传播研究较少，仅我国有5项研究报道

目前我国有5项研究报道了TAF预防HBV母婴传播，其中4项为前瞻性研究，Zeng等人对妊娠中晚期的孕妇分别接受TAF、TDF治疗，结果发现两组均未发生新生儿出生缺陷。Chen等人对妊娠早期的孕妇进行TAF治疗，结果发现新生儿均无先天缺陷或畸形，母婴传播率为0%。Zeng等人对妊娠早期的孕妇分别接受TAF、TDF治疗，结果发现耐受期良好，两组均无先天缺陷，出生后各项生长指标正常。Han等人对妊娠中晚期的孕妇接受TAF治疗，结果发现91名婴儿7个月时的HBsAg阳性率为0%，无生长迟缓和先天缺陷。

另一项为回顾性研究，Ding等人对妊娠中晚期的孕妇接受TAF治疗，结果发现73例新生儿无先天缺陷或畸形，母婴传播率为0%，母婴均无严重不良反应。

上述5项研究的不足之处在于均为中国报告，未见其他国家报道，且样本量较小，对出生缺陷或畸形的检查缺乏多学科论证，并未分析母亲乳汁和母婴血液中TFV的水平，随访时间较短（6 - 7个月）。

八、小结  

目前国外相关指南不推荐TAF用于预防HBV母婴传播，研究发现TAF细胞内活性代谢产物TFV较TDF高6.5 - 7.6倍，TAF组乳汁中活性代谢产物TFV水平高于TDF组，且孕期暴露TAF的出生缺陷流行率高于TDF，TAF能否用于预防HBV母婴传播尚需进一步研究。

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