荧光引导根治性前列腺切除术

机器人辅助腹腔镜根治性前列腺切除术是泌尿肿瘤学中最常见的手术之一，涉及几个关键的技术步骤，包括盆腔淋巴结清扫、保留海绵体神经和膀胱尿道吻合术。执行这些步骤的质量与功能和肿瘤学结果有关。吲哚菁绿 [ICG] 是一种非放射性水溶性化合物，可在复杂的腹部手术（如前列腺切除术）中通过近红外荧光增强解剖结构和脉管系统的可视化。在过去十年中，一些研究人员已经研究了 ICG 荧光在前列腺切除术中的价值和作用。

原理

荧光引导手术是利用荧光染料或荧光染料实时识别和可视化解剖结构和组织的概念，目的是能够区分患病组织和健康组织，从而可能降低手术发病率和功能并发症。虽然有几种荧光染料已被美国食品和药物管理局 [FDA] 批准使用并且为临床医生所熟悉，例如用于眼科的荧光素染料或用于输尿管可视化的亚甲蓝，但吲哚菁绿 [ICG] 代表了实时术中成像的理想试剂。ICG 是一种非放射性和无毒化合物，可显示近红外荧光 [NIRF] 或释放光发射，。这种红外荧光对其在外科手术中的应用至关重要，因为它比其他荧光染料更能穿透组织，甚至在非止血手术视野中也能看到，因为低于 700 nm 的波长会被血红蛋白和肌红蛋白等常见组织分子吸收。ICG 是一种水溶性、阴离子和两亲性化合物，可与白蛋白结合，完全通过肝脏代谢从体内清除，半衰期相对较短，为 3-4 分钟。重要的是，ICG 的排泄没有任何已知的代谢物。虽然已经报道了包括恶心、荨麻疹、低血压和过敏性休克在内的副作用，严重的不良反应极为罕见，估计每 300,000 名患者中只有 1 人发生；事实上，ICG 拥有超过 50 年的医疗安全使用记录。

手术室荧光的历史

继最初发现人体组织在暴露于过滤后的紫外线时会发出荧光之后，1943 年，哥伦比亚大学的 Louis Herly 博士首次将荧光用于临床，他在手术室使用紫外线和过滤器来区分良性和恶性手术标本。ICG 最初于 1955 年由伊士曼柯达公司开发用于摄影，随后在 1959 年获得 FDA 的批准经过一系列实验证明其用于通过测量血液中的 ICG 水平来定性测量心脏和肝功能. 这项技术在一项概念验证研究中首次用于机器人前列腺切除术，该研究表明可以将多模式 ICG 示踪剂注射到前列腺中，并用于确定 RALP 时前哨淋巴结的位置。在这些最初的研究中，荧光检测是使用专门的荧光腹腔镜和单独的视频屏幕来检测 NIRF 信号。

技术进步有助于简化 NIRF 成像的临床应用。荧光成像功能与内置“Firefly” ®的集成技术 [Novadaq Technologies, Mississauga, ON, Canada] 与 Da Vinci 机器人平台 [Intuitive Surgical, Sunnyvale, CA, USA] 在 2011 年避免了对术中透视可视化的额外系统或技术的需要，从而使透视成像在技术上更可行，具有成本效益且更广泛可用。该技术包括机器人设备内用于激发 ICG 化合物的专用激光光源，以及可以实时可视化 ICG NIRF 的红外摄像机，以及达芬奇系统的三维可视化。手术控制台上的外科医生控制器可以通过访问 Firefly 设置在正常照明和红外可视化模式之间切换。这种可用性促进了对 ICG 的研究兴趣的急剧增加。在 PubMed 索引文章中搜索“吲哚菁绿”会显示 2011 年有 429 个结果，十年后的 2021 年有 1,492 个结果。

荧光在泌尿外科的其他先前用途包括利用 ICG 区分机器人肾部分切除术和肾上腺部分切除术的良性和恶性组织，输尿管解剖结构的鉴定和输尿管重建和再植入灌注的确认]和肌肉浸润性膀胱 和阴茎癌的前哨淋巴结定位。

盆腔淋巴结清扫术

ICG 已在临床上用作放射学示踪剂，以识别各种恶性肿瘤（包括乳腺癌 、妇科 和胃癌症）中的前哨淋巴结和淋巴引流模式。在泌尿外科，一些研究人员已经证明了使用 ICG 进行实时前哨淋巴结识别和淋巴结清扫的可行性。

注射技术

已经描述了将 ICG 注入前列腺的不同技术，包括经会阴 [ 20 ]、经直肠 [ 21 ] 和经皮或机器人引导的 ICG 注射 [ 2 ]。这种技术上的差异可能会导致不同中心之间结果的某些差异，并且每种方法都有其自身的局限性。例如，经会阴入路取决于经会阴网格的可用性和外科医生对带状解剖的熟悉程度，而经直肠入路则将患者引入与经直肠活检相关的传统败血症风险 . 另一方面，直接前列腺内注射的经皮或机器人引导方法不需要额外的设备或设置，它可能会带来 ICG 直接在手术区域溢出的风险，从而掩盖 ICG 注射或前列腺内针断裂的好处在没有经验的提供者手中使用这种技术。

在研究之间，不仅在注射方面而且在 ICG 注射位置方面都存在巨大差异。在许多研究中，研究人员将 ICG 注射到左右前列腺叶的过渡区 ，而Harke等人。[ 21 ] 将 ICG 注射到前列腺的基底、顶端和中央区域。鉴于个体之间和不同前列腺区域之间前列腺淋巴引流的显着差异，优化 ICG 注射的理想位置和时间可能是未来一个有价值的研究目标，并有助于最大限度地减少文献中在识别受累淋巴结时观察到的一些敏感性和特异性差异。

ICG用量

Chennamsetty 及其同事 [ 20 ] 旨在寻找理想的 ICG 剂量来检测中度/高风险前列腺癌患者的 LN 转移，这些患者循环使用 5 次递增剂量的 ICG [1.25、2.5、3.75、5 和 7.5 mg]。与较高的 ICG 剂量相比，1.25 和 2.5 mg 的剂量具有较少的荧光 LN 包。对于 3.75、5.0 和 7.5 毫克的相应剂量，荧光 LN 包的中位数分别为 4.0、6.0 和 4.5。有趣的是，唯一一项检查 ICG 在淋巴结清扫期间获益的前瞻性随机临床试验使用了 2.5 mg 剂量，这可能影响了他们的结论，即与标准扩大盆腔淋巴结相比，ICG 引导的前列腺切除术未能识别出更多的转移淋巴结解剖 .

肿瘤学结果

通常，ICG 将用于识别从前列腺肿瘤引流的前哨淋巴结。前哨淋巴结活检的基本概念是识别淋巴结，这些淋巴结提供前列腺肿瘤的主要引流并且最有可能具有转移性植入物。可以更广泛地检查这些前哨淋巴结，以减少抽样误差并结合扩大的盆腔淋巴结清扫术提高诊断准确性]。可行性研究，例如 van der Poel 等人进行的一项研究。阿尔 使用了 ICG- 99mTc-NanoColloid [GE Healthcare, the Netherlands] 将 ICG 与放射性胶体示踪剂结合，以证明在前列腺切除术时在前列腺周边区域注射 ICG 示踪剂可以允许该示踪剂摄取到切除的淋巴结中，利用便携式伽马探头以及 NIRF 优化的荧光腹腔镜。

虽然最初的努力集中在仅使用 ICG 进行靶向前哨活检的可能性 以避免与扩大淋巴结清扫相关的并发症，但冷冻病理学假阴性率可能高达 30%  促使研究人员转向使用ICG 作为盆腔淋巴结清扫术的辅助手段。由于前列腺的个体淋巴引流模式可能具有高度可变性，ICG 可能有助于识别标准扩展或超扩展盆腔淋巴结清扫模板之外的其他淋巴结. 有趣的是，已经表明，在注射 ICG 示踪剂后同时进行前哨淋巴结活检，同时进行扩大的盆腔淋巴结清扫术 [去除髂内外动静脉的所有淋巴结、闭孔淋巴结和淋巴结覆盖髂总血管直至输尿管交叉] 可将 5 年生化复发率 [BCR] 提高 17% 。在这项研究中，作者将这种改善归因于切除和组织学阳性淋巴结数量的增加，尽管他们承认这种解释本质上是推测性的 。

曼尼等。阿尔通过将 0.4 毫升 2.5 毫克/毫升的 ICG 溶液注入前列腺的每个叶并在盆腔淋巴结切除术之前允许淋巴引流，发表了他们在实时荧光增强机器人根治性前列腺切除术方面的经验。在他们最初的 50 名患者系列中，他们能够在 76% 的患者中识别出前哨淋巴结，以及检测淋巴结转移的 14.6% 阳性预测值 [PPV] 和 100% 阴性预测值 [NPV]。

对于中危和高危前列腺癌患者，人们一直有兴趣评估 ICG 作为扩大淋巴结清扫术的替代方案以缩短手术时间并最大限度地降低手术并发症的作用。Chennamsetty等。阿尔评估了 ICG 的几种滴定剂量以确定最佳剂量以及识别潜在的淋巴结转移。在他们的 20 名患者系列中，他们发现使用 3.75、5.0 和 7.5 毫克 ICG 剂量检测到的淋巴结包数量相似，最明显的荧光位点位于髂外淋巴结 [27.2%]，其次是髂总淋巴结 [21.3] %]、闭孔 [20.3%]、髂内 [18.5%] 和 Cloquet 结 [7.7%]。在对所有患者进行扩大淋巴结清扫后，他们发现 ICG 在检测淋巴结转移方面表现出 62% 的敏感性、50% 的特异性、8% 的 PPV 和 95% 的 NPV前列腺的前部脂肪。同样，Hruby 等人。阿尔。[ 30] 评估了 ICG 在患有中度和高危疾病的男性中的使用，并对所有入组患者进行了超扩大盆腔淋巴结清扫术作为内部对照。在他们的系列中，75% 的已识别淋巴结被荧光染色，在 38 名男性的系列中，除 1 名患者外，所有患者的淋巴结均有双侧荧光染色。在 15 名男性 [39.5%] 中发现淋巴结转移，但是这 15 名男性中有 5 名在使用 ICG 荧光检测到的扩展盆腔淋巴结清扫模板之外有转移 。在一项随机试验中 [ 21]，中危和高危患者以 1:1 的比例随机分配 ICG 和扩大盆腔淋巴结清扫术。在这项研究中，ICG 组发现淋巴结数量明显增加 [25 对标准扩大盆腔淋巴结清扫术 17]，尽管检测到淋巴结转移的患者百分比在两组之间没有显着差异 [ 21 ]。基于淋巴结阳性率的相似性和 78% 的敏感性，他们建议不应使用 ICG 淋巴造影术代替标准的扩大盆腔淋巴结清扫术，而是可以联合使用以提高淋巴结率并进行更细致的淋巴结检查节点解剖。表1总结了这些研究。

多模态成像

为了改善术中可视化，ICG 与荧光示踪剂或放射示踪剂结合使用。范登伯格等。阿尔 发现添加荧光素可以明亮准确地识别淋巴管，理论上可以帮助外科医生避免淋巴管损伤或渗漏。克莱因等人。阿尔。[ 32 ] 展示了一种利用混合 ICG- 99m的无线电和荧光引导的组合方法与蓝色染料对照 [22–78%] 相比，Tc-纳米胶体示踪剂结合伽马示踪 [> 98%] 和荧光引导 [> 95%] 能够识别更多数量的前哨淋巴结]. 最终，考虑到单独荧光方法的性能，这些与多光谱或混合方法的组合治疗除了荧光之外还使用放射示踪剂可以提供足够高的灵敏度和特异性以省略完整的淋巴结清扫模板。

神经解剖

此前，研究人员已经注意到沿着前列腺的外侧边界存在一条“标志性动脉”，以帮助识别和解剖海绵体神经，并发现大多数男性都具有这条动脉，可用于完整的神经保留手术 [ 33 ]。鉴于这种保留神经的技术是基于血管解剖学的识别，因此人们对评估 ICG 在增强神经解剖和保存方面的作用产生了兴趣。Patel 等人的可行性研究。阿尔。[ 34 ] 表明在 ICG 诱导后，85% [17/20] 的男性能够识别出这条动脉，这导致 30% 的男性进行了前列腺神经血管夹层的修复。[ 8 ]。最近，Mangano 等人。铝 [ 35] 研究了使用 NIRF 和 ICG 来识别前列腺周围神经血管束。在他们的研究中，他们确定他们能够识别 100% [62/62] 的前列腺动脉和神经血管束，而没有任何明显的并发症或增加手术时间。然而，重要的是，虽然他们能够识别这些结构，但他们没有获得与术前或术后勃起或失禁数据相关的临床数据，以确定改进的可视化是否会导致类似的功能结果改善。

鉴于术中保留筋膜的程度已被证明是术后勃起功能 [ 36 ] 和尿失禁 [ 37 ] 的预测指标，NIRF/ICG 可能有助于改善前列腺切除术后的这些关键功能结果。最终，还需要进行额外的研究来确定 NIRF/ICG 成像对神经血管束的保护有何作用。

未来发展方向

许多关于荧光引导根治性前列腺切除术的可用文献仍然是单中心可行性研究，样本量相对较小，通常是单臂设计。展望未来，最佳实践的标准化、比较研究和多中心合作对于确定荧光引导手术的最佳作用至关重要。为此，机器人手术的几位领导者最近发布了关于在泌尿外科手术中使用 ICG 进行近红外荧光成像的最佳实践的共识声明 [ 38 ]]. 这些作者得出结论，根治性前列腺切除术期间的 NIRF/ICG 提供了对淋巴引流的更好理解，并促进了更谨慎的盆腔淋巴结清扫，但不具备取代扩大盆腔淋巴结清扫的敏感性。部分由于缺乏比较研究，他们没有关于 NIRF/ICG 对神经血管束保留性能的效用的建议，这代表了一个有趣的研究领域。

一些研究者建议，ICG 可能是开发个性化淋巴结清扫模板的特别有用的辅助工具。作为一种工具，这种方法可能特别有用，可以避免对中等风险疾病患者进行广泛的淋巴结清扫术，或者在转移灶较少见的高危患者中识别潜在的淋巴结转移，例如前脂肪垫 。此外，虽然仍然极具争议性，但越来越多的研究人员已经发表了他们对术前已知寡转移 [定义为骨扫描上有五个或更少的病灶以及存在或不存在淋巴结肿大] 前列腺癌患者的结果. 对于这些患有已知寡转移性疾病并接受根治性前列腺切除术的患者，荧光引导方法可能有助于完成最符合肿瘤学的切除和淋巴结清扫。此外，ICG 可能有可能帮助挽救前列腺切除术的复杂性，因为辐射引起的组织变化使得沿多个平面的解剖特别具有挑战性。虽然尚未对寡转移性前列腺癌患者进行挽救性前列腺切除术或手术期间使用 ICG 和 NIRF 的试验，但这可能是另一个潜在的未来研究领域。

虽然本综述中包含的研究是使用多端口达芬奇平台进行的，但 Firefly ®技术出现在更新的单端口机器人平台上。机器人根治性前列腺切除术已在多个系列中被证明是一种安全可行的方法 ，并且荧光引导手术的整合将继续成为这些平台感兴趣的话题。对于多光谱荧光成像，由于 ICG 和荧光素在不同波长下被激发和检测，先前的研究需要使用具有自定义滤光片设置的内窥镜来顺序显示这些荧光染料。很像 Firefly® 的集成方式技术有助于普及 NIRF/ICG，结合用于检测不同化合物的可变设置可能有助于进一步普及这些多光谱方法。

除了当前的混合方法,之外，其他新型联合药物可能会证明良性和恶性组织分化的结果有所改善。一种有前途的方法是利用联合荧光靶向剂 OTL78，它可以特异性结合前列腺特异性膜抗原 [PSMA]，这是一种在前列腺癌患者中高度表达的靶标。虽然这种药物尚未在人类受试者中进行过试验，但这些类型的组合方法可能会提高多模式靶向荧光的临床效用。

最后，人工智能或计算机辅助可视化的整合在协助术中决策方面有很大的前景。目前，研究人员已经展示了将人工智能集成到其他泌尿科应用中的机器学习方法，例如膀胱肿瘤的膀胱镜识别 或前列腺活检的预测技术，这些技术可以在荧光期间进行调整和利用以进行实时淋巴结识别。引导前列腺切除术。通过努力开发图像融合模型以将术前横断面成像与实时术中成像相结合，可以进一步推进人工智能的这些应用 , 最终提高疗效，并用下一代手术机器人技术推进荧光引导前列腺切除术的边界。

结论

随着外科医生努力降低与根治性前列腺切除术相关的发病率，荧光引导方法代表了一个使用安全且耐受性良好的显像剂的令人兴奋的潜在前沿。进一步开展更大的多中心系列研究、更长时间的随访以及更稳健的肿瘤学和功能结果对于确定下一代精准医学的作用将是必要的。

Hasan O, Reed A, Shahait M, Chelluri R, Lee DI, Dobbs RW. Fluorescence-guided radical prostatectomy. Int Urol Nephrol. 2022 Nov;54(11):2775-2781. doi: 10.1007/s11255-022-03307-0. Epub 2022 Jul 29. PMID: 35904680.

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