「神药」独领风骚、「国货」进军一线 、5分钟化疗「黑科技」... | 年度盘点之HER2+篇

近年来，我国乳腺癌新发病人数持续增长，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的报告显示2020年全球新发癌症1929万例，全球乳腺癌新发病例高达226万，超过肺癌的220万例，取代肺癌，成为全球发病率最高的癌症，其中20%-25%的乳腺癌患者为HER2阳性患者。

没错，今天小编为大家带来2022年终盘点的HER2篇~另外两大类已有汇总，给有需要的姐妹指路

今年，神药继续独领风骚成为各大会议“最靓的仔”；而国产TKI不遑多让撼动传统一线；新型DNA疫苗再创生存奇迹；老药新用无疑为疫情期间难以坚持治疗的患者带来曙光~

DS8201

PFS破纪录，死亡风险降36%，1/5患者肿瘤消失！“神药”最新数据惊人！

近年来业界和患者都寄予厚望的DS-8201频频在各大会议刷屏，奠定“神药”地位的“命运系列”临床试验更是“精彩连更”：本年SABCS即更新了DESTINY-Breast03（DB03）和DESTINY-Breast 02（DB02）数据，

其中DB03同步登顶Lancet正刊： 

即使接受曲妥珠单抗和紫杉类药物进行初始治疗，HER2阳性转移性乳腺癌患者往往会出现疾病进展，需要更多的治疗方案来进一步延缓进展，延长患者生存期。

随着HER2抗体偶联药物（ADC）研发陆续成功并进驻晚期二线，“首个”（Emtansine，T-DM1）和“更新”（Enhertu，DS-8201）“孰优”之争一触即发。

DB03研究是首个头对头对比ADC药物（DS-8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期主动对照研究。

在2021年ESMO年会发布的中期分析数据已显示DS-8201的疗效大幅优于T-DM1，表现出史无前例的PFS改善（疾病进展或死亡风险下降72%），但关键次要研究终点OS由于事件数太少，两组间虽然显示出改善的趋势，但未达到统计学显著。

在本次SABCS上公布的关键次要研究终点分析中，随着随访时间延长后，OS也显示出显著获益：与T-DM1相比，DS-8201可降低死亡风险36%（HR：0.64；p=0.0037）。DS-8201组和T-DM1组中位随访时间分别为28.4个月和26.5个月，两个治疗组的患者均未达到中位总生存（DS-8201 [40.5-NE] vs T-DM1[34.0-NE]）。DS-8201组和T-DM1组的分别有77.4%和69.9%的患者生存超过两年。

同时，中位PFS又一次突破记录：相比接受T-DM1治疗的患者6.8个月的中位PFS，接受DS-8201治疗的患者的中位PFS为28.8个月。DS-8201较T-DM1显著延长患者中位无进展生存时间达22个月，进一步证实DS-8201在PFS方面具有统计学显著性和极具临床意义的获益。

DS-8201组的ORR为78.5%，其中21.1%的患者完全缓解（CR），这也是前所未有的数据。而T-DM1组的ORR为35%仅9.5%的患者完全缓解。DS-8201的中位DoR为36.6个月，而T-DM1为23.8个月。

2019年基于单臂II期研究DB01的惊艳数据，DS-8201首次获批用于治疗既往接受过两种或以上抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

虽然DB01的数据前所未有，但DB01毕竟只是单臂II期临床，因此DB01的验证性III期临床研究——DB02研究迎来她的命运。

DB02是一项全球性、随机、开放标签、关键性III期试验，旨在评价DS-8201（5.4 mg/kg）与医生选择的治疗（TPC，对照组，曲妥珠单抗/卡培他滨或拉帕替尼/卡培他滨）在既往接受过T-DM1治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。

结果显示，与TPC相比，针对既往接受过T-DM1治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者，DS-8201可降低疾病进展或死亡风险64%（HR=0.36；p<0.000001）；DS-8201组和对照组患者的中位PFS分别为17.8个月和6.9个月。

与对照组相比，DS-8201治疗同时降低死亡风险34%（HR=0.66；p=0.0021），DS-8201组和对照组的中位OS分别为39.2个月和26.5个月。

DB03和DB02研究均证实了DS-8201的总生存获益，这进一步证明了其改善和延长HER2阳性乳腺癌患者生命的价值。

而在DB03中，DS-8201将中位无进展生存期延长了近4倍，推迟疾病进展近2年，并使超过1/5的患者疾病完全缓解，意味着所有肿瘤完全消失，这在HER2阳性转移性乳腺癌治疗中实在令人惊叹。神药称霸二线已“证据确凿”，但显然她的“星辰大海”才刚刚启程。

吡咯替尼

比HER2阳性晚期乳腺癌经典一线mPFS长6个月：“国产之光”撼动一线“妥妥”的！

作为中国首个自主研发的HER1/HER2/HER4靶向药物，吡咯替尼从I期临床走向II期，再向III期迈进，并且从晚期二线进军一线,可谓一路高歌猛进。

在今年ESMO上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头的III期PHILA研究表现惊艳：吡咯替尼联合组的中位PFS突破2年，刷新了HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的最长中位PFS，有望改写HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗格局。 

PHILA研究是一项评价吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的随机、双盲、平行对照、多中心的III期临床试验。

从本次ESMO公布的研究数据来看，截至2022年5月25日，中位随访时间分别为15.8个月和14.9个月，吡咯替尼组中，INV评估的mPFS长达24.3个月，显著优于对照组的10.4个月（HR=0.41；P < 0.0001）。并且IRC评估的中位PFS，吡咯替尼组更是长达33.3个月，而对照组仅为10.4个月（HR=0.35）。

此外，值得注意的是，无论曲妥珠单抗是否经治，吡咯替尼都能提高无进展生存获益，在数据上似乎经治组的疗效更加出色。吡咯替尼组与对照组相比：NA vs 9.3个月（HR=0.23）；未经治患者：21.9个月 vs 10.4个月（HR=0.45）。

总的来说，吡咯替尼组相比对照组，显著延长了INV评估的中位PFS长达1年以上，其中曲妥珠单抗经治亚组患者也取得了显著获益，并且IRC评估的中位PFS甚至延长接近2年。虽然目前尚无头对头对比研究，但间接比较小分子联合大分子的新双靶策略（吡咯替尼+曲妥珠单抗）相对于既往的曲帕双靶策略（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗），新双靶策略将中位PFS从18个月延长到了24个月，也就是一年半到两年的显著的提升，数据令人鼓舞！

11月3日，国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，吡咯替尼片拟纳入突破性疗法，与曲妥珠单抗和多西他赛联合，用于治疗HER2阳性、晚期阶段未接受过抗HER2治疗的复发或转移性乳腺癌患者。

乳腺癌疫苗

继“5年0复发”记录，乳腺癌疫苗再创“10年生存率达80%”奇迹！

虽然面对全球第一大癌，医学发展已取得长足进步——目前来看，我国乳腺癌患者的总体5年生存率超过80%，甚至一线城市经三级医院治疗的患者，其5年生存率可以达到90%以上！但，有没有一款疫苗，能让我们完杀这位“粉红杀手”呢？又有好消息来啦！

日前，美国华盛顿大学医学院的科学家发现，一款靶向HER2的创新癌症疫苗，能够在患者中安全地激发针对HER2的免疫反应。接受疫苗注射的HER2阳性乳腺癌患者，80%在10年后仍然活着！研究成果刊登于JAMA Oncology。

占乳腺癌30%的HER2阳性乳腺癌恶性程度高、侵袭性强，治疗后也更容易复发，但患者如能产生细胞毒性免疫反应，她们往往在接受治疗后更不易复发，且总生存期也更长。为了激发细胞毒性免疫反应，研究人员设计了一种DNA疫苗，通过质粒携带编码HER2细胞内片段的转基因。注射到人体内后，这些质粒能够在细胞中表达HER2蛋白片段，激发人体的细胞毒性免疫反应。

这项1期临床研究旨在评估这种乳腺癌疫苗的安全性和免疫原性，66名患有转移性乳腺癌的女性参加了研究，她们已接受过标准治疗，获得完全缓解或者只剩下在骨骼中的肿瘤，这些肿瘤通常生长缓慢。

患者被依次纳入3个剂量组，分别为低剂量组（10 mcg）、中等剂量组（100 mcg）、高剂量组（500 mcg），每位患者均接受3针疫苗注射。此外，患者还接受了免疫刺激药物粒细胞——巨噬细胞集落刺激因子，进而促进细胞毒性免疫。

此后，对患者进行3到13年的长期随访。在大多数时间点，中等剂量组和高剂量组患者体内的免疫应答都要高于低剂量组。此外，研究人员在第16周和第36周对患者的疫苗接种部位进行活检，发现最高剂量组患者注射部位质粒DNA持久性最强。研究人员还发现，中等剂量组的患者表现出最强的抗肿瘤免疫反应。

在安全性方面，大多数不良事件为1~2级，包括注射部位的红肿，以及发烧和与流感类似的症状。

虽然这项研究的主要目的不是观察疫苗的效力，但是研究人员发现，这些患者的预后要好于同类乳腺癌患者。80%的患者在接受治疗10年后仍然活着。通常，预计一半的患者会在接受治疗后5年内死亡。

皮下注射“赫赛汀”

在家持续抗癌的「黑科技」中国上市：五分钟完成注射！

能口服不注射，能肌注不静脉。热门药物剂型改良一直是药物研发的重点方向，抗肿瘤药物也不例外。10 月 9 日，据 NMPA 官网显示，罗氏曲妥珠单抗注射液（皮下注射）（商品名：赫赛汀）在国内获批上市，联合化疗用于治疗早期和转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。

Phesgo®是罗氏开发的一种皮下注射剂，将帕妥珠单抗（Pertuzumab）、曲妥珠单抗（Trastuzumab）和透明质酸酶（Hyaluronidase）以固定剂量组合的方式联合起来，在几分钟之内就能完成给药，大大缩短了患者接受治疗的时间，与标准的静脉输注帕妥珠+曲妥珠+化疗方案相比，不仅从5小时缩短成5分钟，而且操作简单，疫情期间患者不用去医院，由专业人士在家或治疗中心就能完成，可谓是肿瘤医学界的一项重大创新！

3期随机FeDeriCa试验结果显示，皮下注射治疗组患者和静脉输注治疗组患者的病理学完全缓解率几乎相同，分别为59.7%和59.5%。GMR的90%CI下限为1.14，大于预先规定的非劣效性界限，即血液中药物浓度相当，同时表现出类似的有效性。此外，Phesgo联合化疗与静脉注射曲妥珠、帕妥珠单抗和化疗的安全性相当，未发现新的安全信号，心脏毒性无显著差异。

总而言之，Phesgo与静脉注射曲妥珠、帕妥珠单抗疗效相当，安全性相似。但是与静脉输注帕妥珠+曲妥珠单抗相比，单次皮下注射Phesgo的给药速度要快90%以上，大大缩短了给药时间。

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