抗病毒药物对 Omicron 亚变体 BQ.1.1 和 XBB 的疗效

严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的 B.1.1.529 (omicron) 变体三个亚系已连续转变为全球主导形式——首先是 BA.1，然后是 BA.2，然后是 BA.5。截至 2022 年 10 月，大多数流通omicron 变体属于 BA.5。然而，BQ.1.1（BA.5 亚变体）和 XBB（BA.2亚变体）流行在包括美国和印度在内的几个国家迅速增加。BA.2 和 BA.5 变体已被证明对某些单克隆抗体敏感性低于以前流行的关注变体。值得注意的是，与 BA.5 和 BA.2 相比，BQ.1.1 和 XBB 在刺突 (S) 蛋白的受体结合域中进行了额外替换，这是 2019 冠状病毒病疫苗和治疗性单克隆抗体主要靶标（2019冠状病毒病）。因此，这些亚变体可能比 BA.5 和 BA.2 更具免疫逃避性。

治疗性单克隆抗体和抗病毒药物对 Omicron 亚变体体外疗效。

我们评估针对 omicron BQ.1.1（hCoV-19/Japan/TY41-796/2022；TY41-796）和 XBB（hCoV-19/Japan/TY41-795/2022；TY41-795）的治疗性单克隆抗体的疗效，与患者隔离。BQ.1.1 分离株在其受体结合域中取代（R346T、K444T 和 N460K）比 BA.5（hCoV-19/Japan/TY41-702/2022）分离株多三个，与这封信的全文可在 NEJM.org 上获取）。与 BA.2 (hCoV-19) 相比，XBB分离株在其受体结合结构域中有九个变化（G339H、R346T、L368I、V445P、G446S、N460K、F486S、F490S 和第 493 位的野生型氨基酸）/Japan/UT-NCD1288-2N/2022) 隔离。为了检查单克隆抗体对亚变体反应性，我们通过使用活病毒中和试验确定单克隆抗体的 50% 病灶减少中和试验 (FRNT 50 ) 效价。REGN10987（作为 imdevimab 销售）、REGN10933（作为 casirivimab 销售）、COV2-2196（作为 tixagevimab 销售）、COV2-2130（作为 cilgavimab 销售）和 S309（sotrovimab 的前体）没有中和 BQ.1.1或 XBB分离株即使在最高 FRNT 50值（>50,000 纳克每毫升）测试。LY-CoV1404（作为 bebtelovimab 销售）可有效中和omicron BA.1、BA.2、BA.4 和 BA.5，但对 BQ.1.1 或 XBB 没有疗效。测试两种单克隆抗体组合（即 imdevimab-casirivimab 和 tixagevimab–cilgavimab）均未能中和 BQ.1.1或XBB。结果表明，在临床环境，imdevimab-casirivima，tixagevimab-cilgavima、sotrovimab 和 bebtelovimab 可能对 BQ.1.1 或 XBB 无效。美国食品和药物管理局批准瑞德西韦（一种 SARS-CoV-2  RNA 依赖性 RNA 聚合酶 [RdRp] 抑制剂）用于治疗 Covid-19，并发布molnupiravir（一种 RdRp 抑制剂）和 nirmatrelvir 的紧急使用授权（SARS-CoV-2 主要蛋白酶的抑制剂）。因此，我们通过测定体外 50% 抑制浓度 (IC 50) 针对 BQ.1.1 和 XBB的每种化合物。与参考菌株 Wuhan/Hu-1/2019 的氨基酸序列不同，BQ.1.1 和 XBB分离株在其主要蛋白酶中编码 P3395H 取代。BQ.1.1 和 XBB分离株在其 RdRp中也分别有两个（Y264H 和 P314L）和三个（P314L、M659I 和 G662S）替换。BQ.1.1 和 XBB 对这三种化合物的敏感性与祖先菌株 (SARS-CoV-2/UT-NC002-1T/Human/2020/Tokyo) 的敏感性相似。对于 BQ.1.1，remdesivir 的IC50值较低 0.6 倍，而molnupiravir 和 nirmatrelvir 的IC50 值分别较高1.1和1.2 倍，对于XBB 亚变体，IC 50remdesivir 的值低 0.8 倍，molnupiravir 的值低0.5 倍，nirmatrelvir 的值高1.3倍（图 1B）。研究结果表明，remdesivir、molnupiravir 和 nirmatrelvir 在体外对 BQ.1.1 和 XBB 均有效。数据表明，omicron 亚系 BQ.1.1和 XBB 具有比早期 omicron 变体（包括 BA.5 和 BA.2）更强的免疫逃避能力。omicron 变体的持续进化强化对针对 Covid-19 新型治疗性单克隆抗体需求。

图1治疗性单克隆抗体和抗病毒药物抗Omicron亚变种的体外疗效。图A显示单克隆抗体对omicron亚变种的中和活性。本分析中使用的抗体是在作者的实验室中生产的，与市售产品不相同。50%焦点还原中和试验(FRNT50)滴度水平是通过在Vero E6细胞中进行焦点还原中和试验来确定的，Vero E6细胞经工程改造表达跨膜丝氨酸蛋白酶2 (TMPRSS2)和人血管紧张素转换酶2 (ACE2)。所示数据为三次重复实验平均值。图B显示抗病毒药物对omicron亚变种的抑制活性。使用的药物是从MedChemExpress购买的。体外50%抑制浓度(IC50)值通过对经工程设计表达TMPRSS2和ACE2的Vero E6细胞进行焦点还原试验确定。所示数据为三次重复实验的平均值。GS-441524 (remdesivir的主要代谢物)和EIDD-1931 (molnupiravir的活性形式)是RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂。PF-07321332 (nirmatrelvir)是一种主要的蛋白酶抑制剂。

---N Engl J Med 2023; 388:89-91 DOI: 10.1056/NEJMc2214302

打赏