【病例分享】婴儿不明原因死亡为哪般？全外显子测序揪出“元凶”！

讲 述 者：

医学遗传中心  周雯婧

【接诊】

近期，我院遗传咨询及产前诊断门诊先后来了两对经历相似的夫妇，几年前都曾有过两次不良生育史，均为婴儿期不明原因死亡，家族中并无类似情况，他们感到非常困惑，迫切想知道自己是否还有生育健康宝宝的机会。

在遗传检测中“先证者（即患者）”样本非常重要，是诊断遗传病的关键，但这两对夫妇都没有保留婴儿样本进行检测的意识，那现在该怎么办呢？

【检测】

遗传咨询门诊马老师从“两次不良生育史、家族中无类似情况”推断，这两对夫妇很可能是单基因隐性遗传病的致病变异携带者，其婴儿很有可能为单基因隐性遗传病患儿。因此建议先对女方进行全外显子测序（Whole exome sequencing, WES），针对婴儿临床表型进行分析，寻找可能的遗传病因，如果检测结果为阳性，再序贯对男方进行WES检测。 

夫妇1的第一个儿子很健康，但后面生育的两个女孩，均在三个月大时出现发热、血小板减少、造血功能低下、肺炎、贫血，具体死因不明。在对女方的WES数据进行临床表型匹配分析以后，发现其携带一个高度可疑的杂合变异：SLC46A1基因2号外显子c.795dupA。根据ACMG变异解读与分析指南，该变异被评级为疑似致病性。SLC46A1基因发生致病变异可导致“遗传性叶酸吸收不良”这种疾病，其特征是因肠道叶酸吸收障碍和叶酸运输到中枢神经系统的过程障碍导致的叶酸缺乏。

该病常于婴儿期起病，典型临床症状包括喂养困难和发育不良、伴白细胞减少或血小板减少的贫血、腹泻和（或）口腔黏膜炎、低免疫球蛋白血症、以及其它免疫功能障碍导致的异常组织感染；神经系统的表现包括发育迟缓、认知和运动障碍、行为障碍并常见癫痫发作。

遗传性叶酸吸收不良为常染色体隐性遗传，携带一个杂合的SLC46A1基因致病变异并不会导致疾病发生，但如果夫妇双方均为同一基因致病变异的携带者，那么孩子就有1/4的概率为患儿了。

接着对男方再进行WES检测，并针对SLC46A1基因重点分析，发现男方也携带SLC46A1基因2号外显子c.795dupA的杂合变异，变异位点与女方一致。因此这对夫妇两次生育的患儿极有可能为SLC46A1基因c.795dupA纯合变异导致的遗传性叶酸吸收不良症患儿。

夫妇2也有两次不良生育史，均表现为严重的婴儿黄疸，孩子身上有明显的出血点，具体死因不明。在对女方的WES数据进行临床表型匹配分析以后，发现其携带一个高度可疑的杂合变异：ADAMTS13基因17号外显子c.2017A>T。根据ACMG变异解读与分析指南，该变异被评级为疑似致病性。

ADAMTS13基因发生致病变异可导致“遗传性血栓性血小板减少性紫癜（TTP）”这种疾病：TTP是一种罕见的血栓栓塞性微血管病，以微血管病性溶血性贫血、血小板聚集消耗性血小板减少及微血栓引起的器官功能损害为主要临床特征。其典型临床表现为“五联征”：血小板减少、神经精神症状、微血管病性溶血性贫血、急性肾衰竭和发热。

然而多数患者的临床表现往往不典型，出现典型“五联征”的患者仅占30％，并且多在病程晚期；在发病初期，可能仅表现为血小板减少性紫癜与微血管病性溶血性贫血。在婴儿中常出现黄疸表现。ADAMTS13酶活性检测是诊断TTP的重要依据，TTP患者的ADAMTS13酶活性严重缺乏（一般低于正常活性的10%）。

TTP也是常染色体隐性遗传病，ADAMTS13基因纯合或复合杂合致病变异可导致疾病发生。接下来对男方进行WES检测，并针对ADAMTS13基因重点分析，发现男方携带ADAMTS13基因10号外显子c.1192C>T的杂合变异，根据ACMG指南评级为疑似致病性。因此这对夫妇两次生育的患儿极有可能为ADAMTS13基因c.2017A>T与c.1192C>T复合杂合变异导致的遗传性血栓性血小板减少性紫癜患儿。

【解决方案】

WES破解婴儿不明原因死亡的谜题就此解开，接下来通过遗传咨询，医生告知两对夫妇：目前患病婴儿遗传病因基本明确，夫妻双方每次生育均有25%概率生育患病小孩，75%的概率生育不再患相同疾病的健康宝宝。后续可以通过产前诊断的方式来判断下次妊娠的胎儿是否为患者。或者选择胚胎植入前遗传学诊断即第三代试管婴儿的方式，挑选不会患病的胚胎植入母体，从而预防患儿出生。

涨姿势 全外显子测序到底是什么呢？

全外显子测序（WES）是目前临床应用遗传病诊断的利器。外显子是人类基因组的蛋白编码区域，利用序列捕获技术可以将其DNA捕获并且富集。虽然外显子区域仅占全基因组2%左右，却包含了85%的致病变异。相比全基因组测序，全外显子测序更加经济、高效。

针对本次案例中婴儿不明原因死亡的情况，其父母的检测不适用常规人群普筛所采用的“常见遗传病携带者筛查”项目（检测范围固定），需要应用WES这样全面的筛查方式，并且针对婴儿临床表型匹配分析，才能精准揪出“致病元凶”。

当然如果一开始保留婴儿样本，进行婴儿+父母共同检测的方式是最理想的，以核心家系为检测策略的WES能显著提高检出率。

本中心采用的WES检测探针具有目标区域覆盖度高、测序质量好、可检测深度内含子区域已知致病变异、可整合线粒体基因组检测等优点。中心深耕遗传病检测多年，具有丰富的临床经验，全方位辅助临床寻找基因层面的致病原因。

文字编辑丨卿　俊　美术编辑丨康薇静

责任编辑丨胡宗彦

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