迈向急性髓系白血病的精准医疗时代——AML特定基因组与新兴靶点汇总

急性髓系白血病(AML)是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，常以特异性基因组改变为特征。AML的标准治疗策略主要包括强化化疗联合或不联合造血干细胞移植。然而，即使在良好风险组患者中，也只有高达3 / 4的患者可获得长期生存。分子靶向治疗对临床实践产生了重大影响，尤其是对于具有特定基因组异常的患者。许多基因组异常已被确定为潜在的靶点，其中一些已在临床前/早期研究中显示出有前景的数据。我们将在本文中讨论AML的新疗法，特别是针对新兴靶点与特定基因组的疗法，旨在为后续的靶向治疗提供理论与实践的支持。

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Part.1

特定基因突变与新兴靶点

1.1

fms样酪氨酸激酶3突变

FLT3蛋白是一种在正常造血祖细胞中表达的受体酪氨酸激酶。FLT3与骨髓基质细胞产生的FLT3配体(FLs)结合后二聚化，导致激活环(A-loop)中的酪氨酸残基磷酸化，然后下游信号跟随。FLT3突变是最常见的基因组异常，约占成人AML的30%，且与不良预后相关。

在3期试验中，Midostaurin（米哚妥林）、gilteritinib和Quesatinib（奎沙替尼等强效FLT3抑制剂作为挽救性单药治疗或与常规化疗联合治疗显示出临床益处。FLT3抑制剂在复发/难治性(R/R) AML患者中显示出约50%的CR率，并延长了生存期。尽管gilteritinib和quizartinib目前仅适用于R/R病例，但数项3期临床试验正在评估联合治疗联合标准化疗用于新诊断的(ND) flt3突变型AML患者。下一代FLT3抑制剂crenolanib是一种很有前景的新药。FLT3抑制剂在异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后的维持治疗中可能也具有重要作用，已有多项临床研究评估了索拉非尼或米哚妥林的疗效。

1.2

异柠檬酸脱氢酶突变

1.2.1 靶向IDH1和IDH2突变

异柠檬酸脱氢酶(IDH) 1和IDH2蛋白是参与线粒体三羧酸循环的管家酶。突变的IDH1和IDH2具有异常的酶活性，将α -酮戊二酸(α - kg)转化为致癌代谢物2-羟基戊二酸(2-HG)，导致阻止造血分化的表观遗传改变。IDH突变通过产生2-HG来损害细胞分化所需的组蛋白去甲基化。事实上，idh1 /2突变的白血病细胞显示出全基因组DNA高甲基化和α kg依赖性酶Tet甲基胞苷双加氧酶2 (TET2)的功能减弱，这部分解释了为什么在AML中IDH突变和TET2突变相互排斥。

IDH1和IDH2基因突变见于约20%的AML和12%的骨髓增生异常综合征(MDS)，特别是在高危病例中。在一项1期临床研究[33]中，IDH1抑制延长了疾病控制并具有良好的安全性。在一期研究中，特异性IDH1抑制剂ivosidenib在R/R IDH1突变的AML患者中显示了21.6%的CR率。对于不适合标准治疗的新诊断idh1突变AML患者，Ivosidenib单药治疗也显示出42.4%的CR +部分血液学恢复(CRh)率，Ivosidenib联合阿扎胞苷治疗显示出60.9%的CR率。同样，在R/R IDH2突变的AML患者中，IDH2抑制剂恩那尼布的总缓解率为40.3%，中位缓解持续时间为5.8个月。Ivosidenib联合阿扎胞苷治疗ND AML/MDS目前正在3期AGILE研究中进行评估，还评估了与强化化疗的联合治疗。一项1期临床研究显示，在新诊断为IDH1或idh2突变的AML患者中，ivosidenib或enasidenib联合标准诱导化疗和巩固治疗的CR/CRh率为73 ~ 93%，微小残留病(MRD)阴性率为58 ~ 89%。

1.2.2抗凋亡BCL-2

B细胞白血病/淋巴瘤2 (BCL-2)家族通过控制线粒体外膜通透性(MOMP)和细胞色素c的释放来调控线粒体凋亡通路。该家族由促凋亡蛋白(如BCL-2同源蛋白3 (BH3)、BCL-2相关X蛋白(BAX)和BCL-2同源拮抗剂/杀伤蛋白(BAK))和抗凋亡蛋白(如BCL-2、BCL-XL和MCL-1)组成。线粒体外膜表面的BCL-2蛋白通常捕获细胞质BH3-only蛋白，并抑制被BH3-only蛋白激活的BAX/BAK，然后启动MOMP释放细胞色素c。BCL-2抑制剂竞争性地与BCL-2蛋白结合，释放BH3-only蛋白，并解除对BAX/BAK的抑制，最终启动肿瘤细胞的凋亡级联反应。

1b期研究vial - a证明了维奈托克联合阿扎胞苷治疗未经治疗的AML的临床疗效，亚组分析提示IDH1和IDH2突变与良好预后(风险比，0.34)独立相关。值得注意的是，维奈托克可用于任何类型的AML，而不论其基因组状态如何，IDH1和IDH2突变可能有助于预测对该药物的应答。如上所述，由于FLT3抑制促进了对抗凋亡BCL-2的依赖，因此FLT3抑制剂和维奈托克联合治疗可能是AML的未来策略。

1.3

Menin-MLL复合体相关基因突变

1.3.1 MLL-Rearrangement 突变

混合谱系白血病1 (MLL，又称KMT2A)基因编码组蛋白甲基转移酶，是一种参与多种染色体易位的原癌基因。MLL基因重排(MLL-r.)在大约5-10%的AML中被发现，尤其在婴儿白血病中普遍存在，并与不良预后和化疗耐药相关。Menin的经典功能是作为内分泌谱系的肿瘤抑制因子。然而，menin也作为MLL癌蛋白的转录辅因子发挥重要作用。既往研究提示DOT1L抑制剂对MLL-r阳性AML具有潜在治疗活性，结果证明它远不是临床上有用的。尽管如此，使用白血病细胞系和异种移植小鼠进行的几项临床前研究表明，menin-MLL抑制剂具有靶向抗白血病作用。

1.3.2 NPM1突变

核磷酸min1 (NPM1)突变见于约30%的AML患者，且常与DNMT3A突变共存。虽然突变型NPM1伴FLT3- itd缺失或低等位基因比例的FLT3- itd被认为是AM的预后良好因素，但NPM1和FLT3同时突变并不罕见。针对npm1突变白血病的高效menin-MLL抑制剂已经在临床前开发，包括上文提到的MI-3454。有趣的是，一项体内研究表明，联合抑制menin-MLL和FLT3对npm1突变和FLT3突变的AML显示出协同抗白血病作用。

1.3.3 NUP98融合突变

核孔蛋白98 (NUP98)基因最初被鉴定为核孔复合体的一个组分。NUP98作为HOXA9、赖氨酸特异性去甲基化酶5A (KDM5A)等数十个基因的融合伙伴参与多种平衡易位和倒位。大多数NUP98融合伴随着HOXA9的过度表达，这与AML的不良预后相关。最近的研究表明，NUP98融合的白血病细胞依赖于MLL蛋白将融合蛋白招募到HOXA位点以启动白血病发生。鉴于MLL-r的协同作用。在植入NUP98-HOXA9和NUP98-JARID1A后，menin-MLL抑制剂VTP50469延长了患人类白血病的PDX小鼠的生存期，同时抑制了促白血病基因表达，上调了分化标志物。

1.3.4SYK信号通路

酪氨酸激酶(SYK)最初被鉴定为B细胞抗原受体下游的信号分子。SYK还在AML中发挥关键作用，可磷酸化信号转导和转录激活因子5 (STAT5)，并与FLT3-ITD协同维持白血病，还与不良预后相关。在一项国际多中心1b/2期研究中，34例未经治疗的AML患者接受了SYK抑制剂entospletinib联合标准诱导化疗，达到了56%的CR率，且毒性可接受。在本研究中，HOXA9/MEIS1过表达患者的OS显著优于其他患者(HR 0.32, 95% CI 0.100 ~ 0.997)。

1.4

TP53突变

1.4.1 p53

肿瘤蛋白p53 (TP53)是一种主要的肿瘤抑制因子，可诱导肿瘤细胞的生长停滞或凋亡。tp53诱导的凋亡部分是通过刺激BAX和抑制BCL-2的表达来介导的。TP53阻止细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 7的一部分，在DNA损伤时停止细胞周期。TP53基因突变在不到10%的AML患者中被发现，是最广为人知的不良基因组因素之一，且常与复杂核型相关。在一项1b/2期临床研究中，在tp53突变的高危MDS或AML患者中，APR-246和阿扎胞苷联合治疗产生了71%的总缓解率，包括41%的CR率。尽管取得了这一有前景的结果，但在tp53突变MDS患者的一项3期临床试验中，联合治疗未达到主要终点(CR率)，但联合治疗组的CR率倾向于优于阿扎胞苷单药治疗组(33.3% vs. 22.4%)。下一代p53稳定剂APR-548目前正在早期临床试验中进行评估

1.4.2 CD47

跨膜蛋白CD47是巨噬细胞和树突状细胞上信号调节蛋白α (SIRPα)的配体，可抑制吞噬作用。CD47在AML干细胞上的高表达被证明与不良预后相关。在一项1b期研究中，在不适合接受强化治疗的treatment-naïve AML(65%有TP53突变)患者中，抗cd47抗体magrolimab联合阿扎胞苷显示出57%的CR/CRh率。虽然通过CD47的免疫逃逸机制对tp53突变型AML没有特异性，但本研究中tp53突变型AML的CR/CRh率略高。

1.5

目前用于实体瘤的其他潜在分子靶向药物

1.5.1 KIT抑制剂

KIT蛋白，又称CD117，在70%的AML和正常的造血祖细胞中表达。KIT突变见于所有AML亚群的不到10%，以及大约30%的核心结合因子(CBF) AML。KIT突变与CBF-AML预后较差相关。KIT蛋白是细胞因子SCF (KIT配体)的细胞表面受体，通过Ras-Erk通路、PI3K/AKT通路和JAK/STAT通路在抗凋亡、增殖和造血中发挥重要作用。一些靶向KIT的酪氨酸激酶抑制剂(tki)，如伊马替尼、舒尼替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、达沙替尼、尼洛替尼、帕纳替尼和米哚妥林被认为是KIT突变肿瘤的潜在治疗药物。伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼和阿帕替尼部分或全部参与GIST和系统性肥大细胞增生症的标准治疗。虽然一些KIT A-loop突变(如D816改变)导致GIST患者对伊马替尼和舒尼替尼耐药，但一些药物对这些耐药病例仍然有效。虽然KIT抑制剂在AML治疗中的临床作用尚未确定，但有少数临床报告提示KIT抑制剂(如达沙替尼)对KIT突变的AML具有抗白血病作用。

最近，热休克蛋白(HSP)-90抑制剂pimitespib (TAS-116)在第三期CHAPTER-GIST-301试验中显示出显著改善伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼耐药的GIST患者的PFS。临床前研究表明，在人肿瘤异种移植小鼠模型中，抑制HPS-90可导致肿瘤缩小以及多个HSP-90 clients的耗损。

1.5.2 RAS通路相关基因

RAS蛋白具有响应生长因子受体激活的gtp酶活性，在细胞增殖中发挥重要作用。RAS基因(如KRAS、NRAS和HRAS)是最常见的原癌基因之一，在人类癌症中经常发生突变，影响丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)和RAS样小gtp酶(RalGEF)信号通路。NRAS和KRAS的激活突变见于约15-25%的AML患者。RAS基因通常与RAS调节基因(如PTPN11和NF1)和/或依赖于RAS相关通路的信号受体基因(如FLT3和KIT)共突变。McMahon及其同事序贯分析了在gilteritinib治疗后发生进展的flt3突变AML患者的临床样本。在本研究的41例参与者中，14例(34%)患者在FLT3抑制剂治疗进展后获得了新的NRAS和/或KRAS突变。在少数病例中，ras突变亚克隆几乎完全转化为原始的ras -野生型flt3突变克隆。

在一项1期研究中，krasg12c特异性抑制剂索托拉西布(sotorasib)在携带KRASG12C突变的晚期实体瘤(主要是非小细胞肺癌和结直肠癌)中显示出7 ~ 32%的总缓解率，目前已在一些国家上市。KRAS抑制剂在血液系统恶性肿瘤中的疗效尚未在临床和临床前得到证实。然而，鉴于激活性RAS突变与AML的预后较差和耐药相关，未来可能将KRAS抑制纳入研究。

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Part.2

结论和展望

分子靶向治疗，特别是针对特定基因组异常的分子靶向治疗对AML治疗产生了重要影响。FLT3抑制剂和IDH抑制剂已在临床试验中证实其疗效，并已进入临床应用。此外，在对有menin相关基因组改变的AML进行的临床前研究中，menin-MLL抑制剂显示出抗白血病作用。SYK抑制剂可能是有menin相关基因组改变的AML的另一种治疗策略。对于伴有TP53突变的AML, p53稳定剂和抗cd47抗体可作为基因特异性治疗的候选药物。虽然目前临床证据尚不充分，但HSP-90抑制剂和ras通路干扰等抗kit策略可能是未来AML治疗的一种方法。依赖于特定基因组异常的异常致癌机制可能是理想的治疗靶点，但预防或克服治疗耐药仍然是一项挑战。确定基因组特征并遵循病例特异性分子靶向策略应是未来AML的治疗策略。我们期待当前开发和正在进行的试验的结果。

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