2022年肺癌治疗药物获批盘点 | NMPA & FDA

肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一，我国每年肺癌新增约78.7万，死亡约63.1万，严重危害人民健康。 随着创新疗法以及更加精准的分型诊疗的不断涌现，越来越多的肺癌患者可以在合理治疗后获得长期生存，甚至跨过5年、10年的大关。

近年来，靶向治疗和免疫治疗在肺癌治疗领域的应用越来越广泛，为许多肺癌患者提供了更多治疗选择。

医世象盘点了2022年中国国家药品监督管理局（NMPA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准的肺癌治疗药物，以飨读者。

国家药品监督管理局（NMPA）批准的肺癌治疗药物

1. 百济神州抗PD-1抗体药物百泽安®

2022年1月，国家药品监督管理局（NMPA）批准百济神州抗PD-1抗体药物百泽安®（替雷利珠单抗注射液）用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的二线或三线治疗。

此次获批基于RATIONALE 303研究结果，RATIONALE 303研究是一项随机、开放性、多中心的全球III期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二/三线局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。 该研究在全球10个国家入组了805例患者，以2： 1的比例随机入组至替雷利珠单抗单药治疗组或多西他赛对照组。

图1 RATIONALE 303研究设计

从目前公布的数据来看，相比传统化疗，替雷利珠单抗具有非常显著的临床获益：

该研究已在中期分析中达到了主要研究终点OS：对比化疗，替雷利珠单抗使患者死亡风险下降36%。中位OS达到近一年半（17.2个月 vs. 11.9个月）；2年OS率达到化疗组的1.6倍（39.4% vs. 25.0%）

图2 RATIONALE 303研究的OS结果

无论PD-L1表达，患者全人群获益：PD-L1≥1%的患者，患者死亡风险下降42%；即使是PD-L1<1%的患者，患者死亡风险亦可下降26%；

治疗初期即能显示生存获益，OS曲线无交叉：与既往许多免疫治疗单药研究不同，在RATIONALE 303研究中，OS曲线在早期就可以分开，在治疗的初期阶段患者即可获益；

客观缓解率（ORR）较化疗提升3倍：缓解患者比例提升至化疗组的3倍以上（21.9% vs. 7.0%），中位缓解持续时间提升至化疗组的2倍以上（13.5个月 vs. 6.2个月）。

图3 RATIONALE 303研究缓解情况

不良反应发生率普遍低于化疗组，未出现新的安全性信号：尽管替雷利珠单抗组患者的治疗周期在化疗组的2倍以上（9.4个周期 vs. 4.5个周期），但免疫相关不良反应发生率较低，3级以上治疗相关的不良反应发生率仅为14%，显著低于化疗组的66%.

2. 贝达药业的ALK抑制剂恩沙替尼

2022年3月，贝达药业的盐酸恩沙替尼胶囊上市许可申请已获得批准，用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

此次批准基于恩沙替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者的国际多中心Ⅲ期临床研究（eXalt3）数据。研究结果显示，截至2020年12月8日，在意向治疗（ITT）人群中，恩沙替尼组患者的中位PFS（基于独立评审委员会IRC）显著长于克唑替尼组（31.3个月vs12.7个月），而在mITT人群中，恩沙替尼INV评估的中位PFS达到33.2个月，随访中位数为27.6个月。恩沙替尼组2年的OS率为78%，也证实了恩沙替尼组患者OS的良好趋势。患者生活质量随访报告的结果显示恩沙替尼治疗组患者较克唑替尼治疗组患者的生活质量明显改善。

3. 罗氏制药的阿替利珠单抗

2022年3月，国家药品监督管理局批准罗氏制药的阿替利珠单抗单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌患者的辅助治疗。

本次批准主要依据IMpower010的研究结果。研究结果显示，在肿瘤表达PD-L1≥1%的II-IIIA期NSCLC患者中，在手术和化疗之后，将阿替利珠单抗用于辅助治疗时，对比当前的最佳治疗手段，延长了无病生存期（DFS），疾病复发或死亡风险降低了34%（HR=0.66；95%CI:0.50-0.88；p=0.004），3年无疾病复发或死亡患者为60%。

4. 武田制药的布格替尼

2022年3月，武田制药的ALK抑制剂布格替尼（brigatinib）获NMPA上市批准，适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

安伯瑞®的获批是基于全球期临床试验ALTA-1L的研究数据。研究结果证实，对于接受安伯瑞®治疗的患者，经独立评审委员会评估中位达到 24个月，对照组克唑替尼中位PFS11.1个月（HR=0.48，P＜0.0001），研究者评估中位PFS达到30.8个月vs 对照组9.2 个月（HR=0.43，P＜0.0001），相比对照组降低57%的疾病进展或死亡风险。

另外，对于基线脑转移的患者具有突破性疗效：经独立评审委员会评估中位PFS达到24个月，对照组5.6个月（HR=0.25，P＜0.0001），相比对照组显著降低疾病进展或死亡风险75%。安伯瑞®一线治疗基线脑转移患者的4年OS率71%，降低死亡风险57% （对照组4年OS率44%，HR=0.43，P=0.02），这意味着接近接近3/4的脑转移患者可实现4年（以上）的长生存 ，同时安伯瑞®是首个实现临床疗效和生活质量显著获益的抑制剂。

同时，安伯瑞®治疗克唑替尼进展后患者，中位PFS达前所未有16.7个月，中位OS长达40.6个月。

5. 辉瑞的洛拉替尼

2022年4月，辉瑞的洛拉替尼获NMPA上市批准，用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

CROWN研究的最新结果数据显示，在治疗随访长达36.7个月时，Lorlatinib一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌的三年无进展生存率高达63.5%。研究人员根据现有数据推断，Lorlatinib一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌的无进展生存期将超过60个月。

图源：2022 AACR肿瘤年会

另外，Lorlatinib治疗脑转移的肺癌患者也具有突出的效果。在基线可测量脑转移灶的患者中，Lorlatinib的颅内客观缓解率（ORR）达83.3%，颅内完全缓解（CR）率高达72.2%。

图源：2022 AACR肿瘤年会

6. 基石药业的抗PD-L1单抗舒格利单抗

2022年6月，基石药业的抗PD-L1单抗舒格利单抗新适应症获NMPA上市批准，用于同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的不可切除的III期非小细胞肺癌患者巩固治疗。

GEMSTONE-301研究是一项舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、局部晚期/不可切除（Ⅲ期）的 NSCLC 患者中的随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。2018年10月26日至2020年12月30日期间，381例患者（意向治疗人群）随机分配接受舒格利单抗（n= 255）或安慰剂（n= 126）治疗。在中期分析的数据截止日期（2021年3月8日）时，舒格利单抗和安慰剂治疗组患者的中位随访时间分别为14.3个月和13.7个月。

在中期分析截止时间时，舒格利单抗和安慰剂治疗组分别有123例（48%）和74例（59%）患者出现疾病进展或死亡。相比于对照组，盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的舒格利单抗治疗组患者无进展生存期（PFS）显著延长（9.0个月 vs 5.8个月；HR=0.64；P=0.0026）。  舒格利单抗组和安慰剂组的12个月PFS率为45.4% vs 25.6%  。亚组分析结果显示，在多数亚组中，舒格利单抗相比于安慰剂均可以给患者带来显著PFS获益。

7. 上海艾力斯医药的甲磺酸伏美替尼

2022年6月,上海艾力斯医药的艾弗沙®获得NMPA批准，用于具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失（19DEL）或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。

此次新适应症获批是基于一项全国多中心、随机对照、双盲、双模拟的III期注册临床研究（FURLONG）结果。研究结果显示，相比对照组吉非替尼，艾弗沙®一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC显著延长患者的无疾病进展生存期（PFS，20.8个月对比11.1个月），延长幅度达9.7个月，降低56%疾病进展或死亡风险，是三代EGFR-TKI一线治疗中首个PFS超越20个月的产品。尽管暴露时间更长，艾弗沙®≥3级不良反应发生率仍低于对照组（11%对比18%）。

8. 罗氏制药的罗圣全®

2022年8月15日，国家药品监督管理局批准罗氏制药的罗圣全®用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（下文简称NSCLC）成人患者。目前，恩曲替尼是国内获批的首个具有明确中枢神经系统（Central Nervous System，下文简称CNS）疗效的ROS1抑制剂。

本次批准恩曲替尼用于治疗ROS1阳性NSCLC患者，主要依据3项I/II期临床研究（ALKA-372-001，STARTRK-1，STARTRK-2）的合并分析结果。研究结果显示，无论是否存在CNS转移，恩曲替尼的数据均显示出了有效性。

基于2022WCLC的数据更新，在ROS1阳性NSCLC患者的一线治疗中，恩曲替尼总体的客观缓解率（ORR）达68.7%，中位缓解持续时间（DOR）达35.6个月，中位无进展生存期（PFS）达17.7个月，中位总生存时间（OS）为47.7个月。同时，恩曲替尼展现了优秀的脑保护效果：经恩曲替尼治疗12个月的患者颅内转移风险仅为1%；且基线有可测量脑转移病灶的患者的颅内客观缓解率（IC-ORR）也达80.0%，表现出颅内抗肿瘤效果，而且药物安全可耐受。

9. 君实生物的特瑞普利单抗

2022年9月19日，君实生物的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗注射液联合培美曲塞和铂类适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗新适应症获得国家药品监督管理局（NMPA）批准。

本次获批主要基于CHOICE-01研究（NCT03856411）的数据结果。自2019年4月2日至2020年8月5日，CHOICE-01研究在全国63家中心共入组了465例NSCLC患者，其中245例非鳞癌患者按照2:1随机入组，接受特瑞普利单抗/安慰剂联合培美曲塞+顺铂/卡铂治疗。疾病进展后，符合条件的对照组受试者可接受特瑞普利单抗单药的交叉治疗。

CHOICE-01在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布了最新研究成果。研究数据显示，与单纯化疗方案相比，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗无EGFR/ALK突变的晚期NSCLC患者可显著延长其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），患者疗效不受PD-L1表达的影响，且安全性可管理。

截至2021年10月31日，在245例非鳞癌患者中，特瑞普利单抗联合化疗组的中位PFS达到9.7个月，比安慰剂联合化疗组延长4.2个月（HR=0.48[95％CI：0.35-0.66]，p＜0.0001）；特瑞普利单抗联合化疗组的中位OS仍未达到，已观察到其总生存获益，可降低52%的死亡风险（HR=0.48[95％CI：0.32-0.71]）。

10. 礼来制药的RET抑制剂塞普替尼

2022年10月，礼来制药的RET抑制剂塞普替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者、需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）成人和12岁及以上儿童患者、以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌（TC）成人和12岁及以上儿童患者。

此次在中国获批是基于全球研究LIBRETTO-001数据和LIBRETTO-321研究中国人群数据。  研究结果显示，对于RET融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者、RET突变型的晚期或转移性MTC患者、RET融合阳性的晚期或转移性TC患者，塞普替尼均具有缓解率高，持续时间久的优势。NSCLC患者中，IRC评估的ORR为84.1%（95%CI：73,92），中位DoR为 20.2个月（95% CI：13，NE），中位PFS为22个月（95% CI：14，NE）。在247例经治患者中，ORR为61.1%（95%t CI：55，67），中位DoR为28.6个月（95% CI：20，NE），中位PFS为24.9个月（95% CI：19，NE）。

美国食品药品监督管理局（FDA）批准的肺癌治疗药物

1. 百时美施贵宝的纳武利尤单抗

美国食品药品监督管理局（FDA）已批准百时美施贵宝的欧狄沃®360毫克（静脉注射）联合含铂双药化疗（每三周一个疗程，共三个疗程），用于肿瘤≥4cm或淋巴结阳性的可切除非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的新辅助治疗，无论患者PD-L1表达水平如何。

该批准是基于CheckMate-816临床研究的结果。在此临床试验中，与单用化疗相比，术前使用纳武利尤单抗联合化疗显示了无事件生存期（EFS）统计学意义的显著改善，患者疾病进展、复发或死亡风险降低了37%（ HR 0.63; 95% CI: 0.45-0.87; P=0.0052)。纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位无事件生存期为31.6个月（95% CI：30.2-未达到），单用化疗组患者为20.8个月（95% CI: 14.0-26.7)。此外，纳武利尤单抗联合化疗组中24%的患者达到病理完全缓解（95% CI：18.0-31.0），单用化疗组患者为2.2%（95% CI：0.6-5.6；估计治疗差异：21.6；95% CI：15.1-28.2；P<0.0001)。对总生存期的预设中期分析结果显示，HR为0.57（95% CI：0.38-0.87），尚未跨越统计学显著边界。

2. 诺华制药的卡马替尼

2022年8月，FDA公布授予了卡马替尼常规批准，用于具有MET外显子14跳跃突变的转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

本次加速审批是基于一项多中心、非随机、开放标签和多中心的临床研究GEOMETRY mono-1（NCT02414139）的初始ORR和DOR。转化为常规批准是基于另外63例确认有MET 14外显子跳突的NSCLC成人患者随访22个月的数据。这些患者每日2次口服卡马替尼 400 mg，直至出现疾病进展和不可耐受的毒性。

研究结果表明，在60名未经治疗的患者中，ORR为68%，其中5%的患者达到CR，63%的患者达到PR，DOR为16.6个月；49%的患者出现持续至少12个月的DOR。在100名先前接受过治疗的患者中，ORR为44%，44%的患者有部分应答，中位DOR为9.7个月；36%的患者的DOR持续至少12个月。

3. 第一三共的Enhertu

2022年8月，FDA加速批准fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（Enhertu）用于携带人表皮生长因子受体2（HER2）激活突变的无法切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC)成人患者，这些患者此前接受过一种系统治疗。这是FDA批准治疗HER2突变NSCLC的首款药物。

此次Enhertu加速批准是基于临床试验DESTINY-Lung02的积极结果。纳入的52例HER2阳性，不可切除和/或转移性非鳞非小细胞肺癌患者作为研究对象，每3周静脉注射1次Enhertu，每次5.4 mg/kg，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。在接受Enhertu治疗后，客观缓解率为58%，其中，1.9%的患者 (n=1) 出现完全缓解(CR)，55.8%的患者 (n=29) 出现部分缓解 (PR)，中位缓解持续时间为8.7个月。

4. Eli Lilly and Company的selpercatinib

美国FDA常规批准Eli Lilly and Company的selpercatinib治疗RET融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者；

本次获批基于Selpercatinib之前于2020年5月8日获得的NSCLC适应症加速批准，主要是是基于一项多中心、开放标签、多队列试验LIBRETTO-001（NCT03157128），主要疗效指标为144名患者以及额外172名患者的客观缓解率（ORR）、18个月的额外随访评估反应持续时间（DOR）。 

研究结果显示，316例局部晚期或转移性RET融合阳性非小细胞肺癌患者的疗效得到证实。患者接受治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。在69名治疗初期患者中，ORR为84%，DOR为20.2个月。在247名之前接受过铂类化疗的患者中，ORR为61%，DOR为28.6个月。

美国FDA推荐selpercatinib剂量为：体重＜50kg：120毫克口服，每日两次；体重≥50 kg：160毫克口服，每天两次。

5. 再生元制药的Cemiplimab-rwlc

2022年11月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准PD-1抑制剂Cemiplimab-rwlc(Libtayo)与铂类化疗药物联合用药，用于无EGFR、ALK或ROS1突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

本次获批基于一项随机、多中心、多国、双盲、主动对照试验的研究16113（NCT03409614）。纳入了466名未接受过全身治疗的晚期NSCLC患者进行评估。将患者随机（2:1）两组，分别是每3周一次的cemiplimab rwlc联合以铂类为基础的化疗，持续4个周期，然后进行Cemiplimab-rwlc和维持化疗；或每3周进行一次安慰剂联合铂基治疗，持续4周，然后进行安慰剂和维持化疗。主要疗效指标是总生存期（OS）。其他疗效结果指标是无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。

结果显示，与安慰剂联合化疗相比，Cemiplimab-rwlc联合以铂类为基础的化疗的OS有统计学意义和临床意义的改善。Cemiplimab-rwlc联合化疗组的中位OS为21.9个月，安慰剂联合化疗组为13.0个月。Cemiplima-rwlc联合化疗组的中位PFS为8.2个月，安慰剂联合化疗组为5.0个月。各组的ORR分别为43%和23%。

6. 阿斯利康的Tremelimumab

美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿斯利康的tremelimumab（Imjudo）与durvalumab（Imfinzi）和铂类化疗药物联合用药，治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者，且患者无致敏表皮生长因子受体（EGFR）突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因组肿瘤异常。

此次批准是基于POSEIDON （NCT03164616）的疗效评估，这是一项随机（1:1:1）、多中心、主动对照、开放标签的研究，参与疗效评估的为先前未接受系统治疗的转移性非小细胞肺癌患者。

患者被随机分为三个治疗组：

Tremelimumab、度伐利尤单抗联合以铂类为基础的化疗4个周期，然后每4周进行一次度伐利尤单抗及维持化疗，患者在第16周接受第五次Tremelimumab治疗；

度伐利尤单抗联合以铂类为基础的化疗4个周期，然后是度伐利尤单抗和维持化疗；

以铂类为基础的化疗6个周期，然后维持化疗。治疗持续到疾病进展或不可接受的毒性。

试验结果显示，与铂类化疗组相比，联合用药加化疗组在OS方面有统计学意义和临床意义的改善。联合用药加化疗组的中位OS为14个月（95%CI:11.7，16.1），铂类化疗组为11.7个月（95%CI:10.5，13.1）；平均PFS方面，联合用药加化疗组为6.2个月（95%CI:5.0,6.5），铂类化疗组为4.8个月（95%CI 4.6,5.8）。

联合用药加化疗组和铂类化疗组的总有效率分别为39%（95%CI:34,44）和24%（95%CI:20,29）。两个治疗组的中位缓解时间分别为9.5个月（95%CI:7.2，未达到）和5.1个月（95%CI:4.4，6.0）。

推荐剂量：  对于体重大于等于30kg的患者，推荐的Tremelimumab剂量为每3周静脉注射75mg，联合度伐利尤单抗1500mg，以铂类为基础的化疗4个周期，然后每4周静脉注射度伐利尤单抗1500mg并维持化疗，应在第16周给予第五次Tremelimumab剂量（75mg）。根据上述时间表，对于体重小于等于30 kg的患者，推荐的Tremelimumab剂量为1mg/kg，而度伐利尤单抗剂量为20 mg/kg。

7. Mirati Therapeutics的Adagrasib

2022年12月12日，FDA加速批准Adagrasib用于治疗局部晚期或转移性的非小细胞肺癌成年患者，这些患者携带经FDA批准检测方法检测到的KRAS G12C突变且既往至少接受过一种系统治疗。

此次获批依据的是KRYSTAL-1研究的最新临床数据。KRYSTAL-1研究评估了adagrasib口服 600mg BID（2次/日）用于既往接受过含铂化疗和抗PD-1/PD-L1治疗的KRASG12C突变NSCLC患者的疗效、安全性和PK（体内药物浓度与时间的关系），并进行了相关探索性分析。截至2021年10月15日，共纳入了116名患者，中位随访时间为12.5个月。主要研究终点是由盲态独立评审中心（BICR）评估（RECIST v1.1）的客观缓解率（ORR）。

试验结果显示：在有效性方面，盲态独立中心（BICR）评估的ORR为43%（48/112），疾病控制率（DCR）为70%（89/112）；到截止日期，还有31名患者仍在接受治疗。患者缓解程度较深，75%应答者实现了＞50%的肿瘤缩小。  

肿瘤缓解情况  

 最佳肿瘤变化  

推荐剂量：  600mg，每日两次，口服，直至疾病恶化或出现不可接受的毒性。

以上就是2022年中国国家药品监督管理局（NMPA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准的肺癌治疗药物。  随着更多创新疗法的出现，肺癌也将成为慢性病，病人获得更好的治疗和更好的生活质量。  

本文盘点作者：医世象 佐罗，转载请联系授权。