一文梳理-慢性淋巴细胞白血病（CLL）的分子通路与治疗靶点

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是成人中最常见的白血病类型， CLL中最常受影响的基因聚集在特定的生物学通路中，包括b细胞受体(BCR)信号通路、凋亡、NF-κB和NOTCH1信号通路。BCR信号通路和凋亡通路已被用于设计靶向治疗CLL的药物。其他参与CLL发病机制的信号级联，特别是NOTCH信号和NF-kB信号，已经为CLL的精准治疗提供了生物标志物，并可能代表未来潜在的药物靶点。本文将带你回顾并探讨CLL的可用药途径，为靶向生物药物在CLL中的高疗效提供深度的生物学背景。

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CLL的靶向治疗背景

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是成人最常见的白血病类型。中位诊断年龄为72岁，男女比例为1.7:1。CLL的特征是外周血、骨髓和淋巴组织中具有典型表型的成熟B细胞单克隆扩增。CLL在临床和生物学水平上都具有显著的异质性。有些患者患有多年不需要治疗的惰性疾病。相反，其他患者患有侵袭性疾病，需要在诊断后不久接受治疗和/或随后可能发生组织学转化为侵袭性淋巴瘤，称为Richter综合征。

除了BCR通路，一些分子研究已经确定了不同的遗传病变，这些病变可能被用作分子预测指标或治疗靶点。CLL的遗传学特征缺乏统一的分子改变，具有明显的异质性，并包括明显的染色体畸变以及许多癌症相关基因的突变随着对CLL发病机制认识的不断深入，针对CLL细胞关键信号通路的新型治疗方法应运而生。

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BCR 通路

BCR由非共价结合由CD79α (Igα)和CD79β (Igβ)组成的异源二聚体的膜免疫球蛋白组成。在正常B细胞中，与BCR结合的抗原触发下游信号级联，从而诱导细胞增殖、存活和分化刺激。与正常B细胞相比，许多CLL细胞的BCR具有对抗原反应性更高的本质特征。此外，在某些情况下，CLL细胞的BCR也可能与其他CLL细胞上表达的BCR相互作用，从而自动增强BCR信号传导。

BCR信号传导对CLL发病和增殖至关重要，并且可以通过抑制在BCR级联中起关键作用的BTK在体内靶向BCR信号传导。不同的BTK抑制剂(BTKi)具有不同的作用模式，目前正在使用或处于晚期临床试验阶段。除BTK外，PI3K也是CLL的药物靶点。

2.1. BTK抑制剂

BTK是BCR下游关键的胞内蛋白，其在CLL细胞中表达上调。BTKi是口服获得的小分子，通过共价或非共价键与BTK蛋白的atp结合域附近的Cys481残基结合。ATP结合域的这种活性占用抑制了BTK的后续磷酸化，并阻断了调节细胞存活和增殖的下游信号通路，包括AKT和NF-kB。

2.1.1. Ibrutinib

Ibrutinib（伊布替尼）是第一种共价BTKi，它显著改变了CLL患者的治疗。伊布替尼可通过抑制在ATP结合位点具有与BTK相似的相应半胱氨酸残基的其他激酶，如表皮衍生生长因子受体(EGFR)家族激酶、TEC家族蛋白和白细胞介素-2诱导的酪氨酸激酶(ITK)，从而诱导脱靶效应。这些脱靶抑制会导致不良反应，可能会限制治疗，如心房颤动(AF)和出血。

关键早期研究的长期结果表明，treatment-naïve患者的持久缓解和7年无进展生存(PFS)率超过80%。重要的是，这些报告强调指出，伊布替尼对tp53干扰的患者也具有高度活性，该药物使患者的6年PFS和总生存期(OS)分别达到61%和79%。

2.1.2. Acalabrutinib

与伊布替尼相比，Acalabrutinib（阿卡替尼）是一种更强效、选择性更强的BTK抑制剂，并且由于该药物对其他激酶(如ITK、EGFR、ERBB2)的活性较低，导致脱靶不良事件的可能性较小。在一项专门针对复发/难治性(R/R)患者的3期研究(ASCEND试验中，阿卡替尼的PFS优于CIT或PI3Kδ抑制剂idelalisib。此外，在有合并症的老年CLL患者中，阿卡替尼单药治疗或阿卡替尼联合抗cd20单抗奥比妥珠单抗一线治疗已被证明可延长PFS。

2.1.3. Zanubrutinib

Zanubrutinib是新一代BTKi，具有良好的口服生物利用度和对BTK的高度特异性，对于结构相关的激酶(如EGFR和ITK)， Zanubrutinib的脱靶活性低于伊布替尼。对治疗naïve (TN)和TP53破坏的R/R CLL进行的2期研究显示，总缓解率(ORR)超过85%。最近，一项在R/R CLL患者中比较伊布替尼和zanubrutinib的3期随机对照试验的中期分析表明，与伊布替尼相比，zanubrutinib具有更高的缓解率、更好的PFS和更低的心房颤动/扑动发生率。

2.1.4. Pirtobrutinib

共价BTKi最常见的耐药机制包括药物结合位点(BTK Cys481)的突变和下游PLCγ2磷脂酶的功能获得性突变。Pirtobrutinib是一种口服可获得的、高选择性、可逆的BTKi，对野生型和cys481突变的BTK具有相同的低nM效力。在一项pirtobrutinib治疗b细胞恶性肿瘤的1/2期研究中，R/R CLL患者接受pirtobutinib治疗的ORR为62%。

2.2. PI3K抑制剂

PI3Ks是一个参与细胞功能的酶家族，如细胞生长、增殖、分化和生存，并且在癌症中经常失调。PI3Kδ亚型是一种激酶，可将信号从细胞表面的BCR放大并转导到下游AKT信号通路，是CLL中最相关的靶点。PI3Ki是口服获得的小分子，与PI3K的ATP结合袋结合。因此，CLL细胞中涉及AKT的主要生存信号通路将被抑制。

2.2.1. Idelalisib

Idelalisib是第一种商业批准用于CLL患者的PI3Kδ抑制剂。在2期临床试验中，这种分子在R/R患者中显示出有意义的临床活性。3期试验在R/R CLL患者中比较了艾代拉里斯联合利妥昔单抗和安慰剂联合利妥昔单抗。在12个月时，艾代拉里斯-利妥昔单抗使患者达到了较好的PFS(未达到vs. 5.5个月)和OS (92% vs. 80%)。

2.2.2. Duvelisib

idelalisib的疗效促进了其他PI3Ki的开发。Duvelisib是PI3Kd和PI3Kg的口服双重抑制剂，其独特的定位是靶向细胞内和细胞外生存信号。考虑到试验的所有剂量水平，不良事件与艾代拉里斯组报告的不良事件相似。CLL的早期疗效数据很有前景，在所有剂量水平下，ORR为56%，中位PFS为15.7个月。

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BCL2通路

BCL-2家族包含不同的成员，可分为两组:(i)促凋亡蛋白，包括多结构域蛋白(如BAK和BAX)或仅bh3蛋白(如BIM和PUMA); (ii)抗凋亡蛋白，即BCL2, BCL-XL, BCL-W, MCL1, BCL-B和BFL-1。在生理上，促凋亡因子和抗凋亡因子之间存在平衡。BCL2通过隔离BAK和BAX激活所需的仅bh3蛋白来抑制细胞凋亡。CLL细胞持续过度表达BCL2，使其成为重要的药物靶点。Del13q14是CLL中最常见的遗传学异常，发生于至少40-50%的病例，是CLL中BCL2失调的一个已被证实的机制。

3.1 BCL2抑制剂

鉴于BCL2在CLL发病机制中的关键作用，已经设计了不同的分子来靶向BCL2。第一种用于人体的BCL2抑制剂(BCL2i)是navitoclax，但该药物并没有选择性抑制BCL2，而且还靶向BCL-XL。Navitoclax在CLL中表现出有意义的临床活性，Venetoclax（维奈托克）是一种bh3模拟分子，与仅bh3蛋白(尤其是BIM和BID)结合BCL2的方式相似，但具有更高的亲和力。因此，维奈托克抑制BCL2与BIM和BID的结合和淬灭能力。因此，BIM和BID可以与BAX和BAK相互作用，激活内源性凋亡级联。Venetoclax对BCL2的特异性高于对BCL-XL的特异性，目前很少观察到血小板减少事件。

基于单药治疗的结果，考虑到维奈托克与不同分子的协同作用，在不同的临床试验中，维奈托克也与其他药物联合使用。临床前研究的结果表明，伊布替尼和维奈托克之间有潜在的协同作用。事实上，在CLL中过表达的抗凋亡蛋白中，伊布替尼治疗后抗凋亡MCL1和BCL-XL蛋白水平降低，而维奈托克选择性拮抗BCL2。3期GLOW研究在有合并症的老年CLL患者中比较了伊布替尼-维奈托克和苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗。与苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗相比，伊布替尼-维奈托克显著改善了PFS，毒性可控。

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Notch通路

Notch信号通路由一个跨膜受体家族组成，在人类中存在四个跨膜受体家族，分别为NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3和NOTCH4。在正常细胞中，Notch信号通过细胞间的接触被激活，这是由于Notch胞外结构域(NECD)与delta样配体(DLL1, DLL3, DLL4)或Jagged家族配体(JAG1, JAG2)的相互作用。在CLL患者中，约10-15%的患者NOTCH1发生改变。大多数NOTCH1突变破坏了对NOTCH1蛋白酶体降解至关重要的PEST结构域。因此，NOTCH1不再被泛素化，因此NOTCH1靶基因的转录被结构性地解除调控。

不同的研究正在探索具有不同作用模式的可能抑制NOTCH信号通路的潜在分子，包括(i)抗人NOTCH1蛋白片段的单克隆抗体和(ii) γ分泌酶抑制剂。单抗OMP-52M51 (Brontictuzumab)已在体外被证明在存在PEST突变的情况下可有效阻断经典Notch信号传导，并降低Notch活化。该药物已在一项1期剂量递增试验(NCT01778439)中对既往接受过治疗的CLL、套细胞淋巴瘤、t -谱系急性淋巴细胞白血病(T-ALL)或其他血液系统恶性肿瘤患者进行了测试，但显示出有限的抗肿瘤疗效。

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NF-κB通路

核因子-κB (NF-κB)信号通路是CLL发生、发展的关键组成部分。NF-κB通路存在经典和非经典两条通路。经典途径主要由来自细胞表面受体(如BCR)的信号介导，并由ikb -激酶(IKK)复合物激活。在CLL中，编码非经典NF-κB信号的TRAF3/MAP3K14-TRAF2/BIRC3负调控复合体的一个组分的BIRC3基因突变可能会解除NF- kb信号通路的调控。几乎所有BIRC3遗传病变都是氨基酸367-438和537-564之间两个热点区域的移码突变或终止密码子聚集。

作为一种预后生物标志物，BIRC3突变与fcr治疗的CLL患者较短的PFS显著相关。此外，与BIRC3野生型患者相比，BIRC3双等位基因断裂患者的首次治疗时间更短。

虽然NF-κB信号通路的直接抑制剂尚未用于CLL治疗，但MURANO和CLL14试验表明，BCL2抑制可能绕过和克服CLL中BIRC3破坏导致的NF-κB激活。这可能是由于NF-κB信号通路诱导BCL2的转录和表达，从而为BCL2i维奈托克提供了合适的靶点。

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TP53通路

在TP53功能失调的CLL细胞中，DNA损伤不能诱导细胞周期阻滞或DNA修复，从而使大量DNA改变积累，增加基因组的不稳定性，从而导致具有额外基因突变的亚克隆的出现，从而驱动CLL的进展和转化。在CLL中，TP53异常的发生率在疾病的不同阶段有所不同。

TP53基因缺陷是CLL治疗流程中的关键决策生物标志物。事实上，del17p13和TP53突变与因化疗难治性而接受CIT治疗的患者的不良疾病结局一致相关。

BCRi和BCL2i不直接靶向TP53蛋白，而是通过TP53非依赖性途径发挥其抗白血病作用。目前正在进行的不同策略旨在直接靶向tp53功能失调蛋白。APR-246选择性诱导TP53突变的癌细胞凋亡。在机制上，APR-246能够在TP53错义突变的细胞系中恢复TP53的生理构象和功能。体内研究也在骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病中取得了显著结果，但目前仍缺乏对CLL的研究结果。

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总结

CLL是成人人群中最常见的白血病类型，0.6%的患者在其一生中的某个时刻会被诊断为CLL。对疾病生物学的理解最近取得的进展使我们能够确定参与CLL发病的几个关键通路。这使得后续分子的设计成为可能，这些分子至少选择性地靶向其中一些通路，并改变了CLL患者的治疗方案。

在精准医学时代，CLL继续代表着一种重要的疾病模式，个体患者的分子和临床特征指导治疗选择。对CLL发病机制理解的不断提高，以及针对b细胞恶性肿瘤的更特异靶向药物的开发(这些药物可避免脱靶毒性)，是进一步改善患者结局的途径。

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