WHO 盘点 | 这些小分子药物有潜力 - MCE

7 月底，世界卫生中心 (WHO) 更新了第二季度的药物收录情况[1]，其中不少明星公司产品名列其中。众所周知，一个新药的成功，与原研公司的实力息息相关，新药的每一步研究，都离不开所依托的平台。 在这篇文章中，小M 将结合公开资料，带大家盘一盘有潜力的十个小分子药物。

药物：Dovramilast (CC-11050); Golcadomide (CC-99282)

原研公司：Celgene Corporation (新基医药）

适应症：皮肤红斑狼疮；非霍奇金氏淋巴瘤

图 1. Dovramilast 作用机制

Dovramilast (CC-11050) 是一种选择性磷酸二酯酶 4 (PDE4) 抑制剂，在多种体内炎症性疾病模型中具有活性，具有治疗各种慢性炎症和与传染病相关的细胞因子风暴的潜力，正在进行用于皮肤红斑狼疮的 2 期临床研究。Golcadomide (CC-99282) 能与 CRL4CRBN E3 泛素连接酶底物受体 CRBN 相互作用，诱导转录因子 Ikaros 和 Aiolos 的募集和泛素介导的蛋白酶体降解，正在进行用于非霍奇金氏淋巴瘤的 1 期临床研究。

药物：Batoprotafib（TNO155）

原研公司：Novartis Pharmaceuticals

适应症：具有 KRAS-G12C 突变的晚期实体瘤



图 2. Batoprotafib (TNO155) 作用机制

Novartis 是一家瑞士-美国跨国制药公司，总部位于瑞士巴塞尔和美国马萨诸塞州剑桥。它是世界上最大的制药公司之一。所生产药物主要有氯氮平 (Clozaril）、双氯芬酸 (Voltaren)、卡马西平 (Tegretol) 等。

Batoprotafib (TNO155) 是来自 Novartis 的一种选择性的、口服活性的野生型 SHP2 变构抑制剂。其联合 MRTX849 治疗 KRAS-G12C 突变晚期实体瘤的 1/2 期临床试验正在进行。

药物：Mizacorat（AZD9567）; Vimnerixin（AZD4721）

原研公司：AstraZeneca (阿斯利康)

适应症：类风湿关节炎；慢性阻塞性肺疾病  



图 3. Mizacorat (AZD9567) 作用机制

AstraZeneca 是一家英国-瑞典跨国制药和生物技术公司，总部位于英国剑桥的剑桥生物医学园区，它已跻身全球最大的制药公司之列，主要药物有 Gefitinib 等。

Mizacorat (AZD9567) 是一种 “First-in-class” 的口服选择性非甾体糖皮质激素受体调节剂，旨在替代口服皮质激素治疗炎症性疾病，具有相似的疗效，但安全性更高。其用于类风湿关节炎和 II 型糖尿病的 2 期研究正在进行。

Vimnerixin (AZD4721) 是一种有效的口服 CXC 趋化因子受体 2 (CXCR2) 拮抗剂。其用于慢性阻塞性肺疾病的 1 期研究正在进行。

药物：Ulonivirine（MK-8507）

原研公司：Merck Sharp & Dohme Corp.

适应症：艾滋病



图 4. Ulonivirine (MK-8507) 分子式

Merck 是一家美国跨国制药公司，总部位于新泽西州拉威。默克公司开发和生产药物、疫苗、生物疗法和动物保健产品。该公司在 2022 年财富 500 强中排名第 71 位，是世界上最大的制药公司之一。Ulonivirine (MK-8507) 是一种新型的 HIV-1 非核苷逆转录酶抑制剂，在抑制 HIV 逆转录酶、预防和治疗 HIV 感染以及预防、延迟发病进展方面有重要作用。相关 2 期临床研究正在进行。

药物：Vepdegestrant（ARV-471）

原研公司：Arvinas Inc. & Pfizer（辉瑞）

适应症：乳腺癌  



图 5. PROTAC 作用机制[2]

Arvinas 是靶向蛋白质降解嵌合体 (PROTAC) 技术的先驱，是由 PROTAC 概念提出者——耶鲁大学的 Craig M. Crews 教授创办的全球第一个实现将此技术的药物上市的公司。辉瑞是一家美国跨国制药和生物技术公司，主要开发和生产用于免疫学、肿瘤学、心脏病学、内分泌学和神经学的药物和疫苗。

Vepdegestrant (ARV-471) 由 Arvinas 和辉瑞共同开发，是一种新型 PROTAC 雌激素受体 (ER) 降解剂，用于治疗局部晚期或转移性 ER 阳性/人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性乳腺癌 (ER+/HER2-) 患者的 1 期临床研究正在进行。

药物：Ompenaclid（RGX-202）

原研公司：Regenxbio

适应症：杜氏肌营养不良症



图 6. Ompenaclid 分子式

Ompenaclid (RGX-202) 旨在为一种新型微肌营养不良蛋白提供转基因，其中包括在天然存在的肌营养不良蛋白中发现的 C 端 (CT) 结构域的功能元件。

临床前研究表明 CT 结构域的存在可将几种关键蛋白质募集到肌肉细胞膜上，从而提高营养不良小鼠对收缩引起的肌肉损伤的肌肉抵抗力。一项用于杜氏肌营养不良症 (Duchenne muscular dystrophy) 患者的 1 期临床研究正在进行。

药物：Gumarontinib（SCC244）

原研公司：Haihe Biopharma Co., Ltd.

适应症：非小细胞肺癌

图 7. Gumarontinib (SCC244) 作用机制[3]

Gumarontinib (SCC244) 是一种新型的强效和高选择性 c-MET 抑制剂，在临床前模型中显示出高抗肿瘤活性和理想的药代动力学特征。一项用于发生 MET 突变的晚期非小细胞肺癌患者的 2 期临床试验正在进行。

药物：Certepetide（CEND-1）

原研公司：Drugcendr Australia Pty Ltd.

适应症：胰腺癌



图 8. Certepetide 在实体瘤中的作用机制图[4]

Certepetide (CEND-1) 是一种双功能环肽 (又名 iRGD），它通过 RGD 基序与 αV- 整联蛋白的相互作用归巢于肿瘤，然后通过与 Neuropilin-1 的相互作用将实体瘤微环境转化为临时药物导管，能增强共同施用的抗癌剂的肿瘤递送。该药物的 1 期临床结果发表在权威杂志《柳叶刀》胃肠病学和肝病学上[5]。

胰腺癌除了预后不良外，它还具有致密的细胞外基质基质，是药物进入的物理屏障。由于 CEND-1 启动的主动转运过程克服了这一障碍，并且其靶受体在晚期胰腺癌中高度表达，因此 CEND-1 特别适合靶向治疗胰腺癌。

参考文献

1. Chapman RW, et al. CXCR2 antagonists for the treatment of pulmonary disease. Pharmacol Ther. 2009 Jan;121(1):55-68.

2. Schneider M, et al. The PROTACtable genome. Nat Rev Drug Discov. 2021 Oct;20(10):789-797.

3. Aréchaga-Ocampo, Elena et al. "Biomarkers in Lung Cancer: Integration with Radiogenomics Data". Oncogenomics and Cancer Proteomics - Novel Approaches in Biomarkers Discovery and Therapeutic Targets in Cancer, edited by César López-Camarillo, Elena Aréchaga-Ocampo, IntechOpen, 2013.

4. Liu X, Jiang J, Ji Y, Lu J, Chan R, Meng H. Targeted drug delivery using iRGD peptide for solid cancer treatment. Mol Syst Des Eng. 2017 Oct 1;2(4):370-379.

5. Springfeld C, Neoptolemos JP. CEND-1: a game changer for pancreatic cancer chemotherapy? Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 Jul 5:S2468-1253(22)00197-2.