心血管疾病相关自身免疫实验室检查临床应用评价

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临床实验室

本文刊载于《临床实验室》杂志2022年12月刊“自身免疫性疾病实验诊断” 专题-「 实验室诊断技术导航」版块 作者：达布西力特 张洋 单位：中国医学科学院阜外医院检验科        

心血管疾病的死亡率常年位居前列，有越来越多的研究表明自身免疫性疾病与心血管疾病关系密切。

0 1  、心血管疾病与自身免疫性疾病

1.心血管疾病

2022年美国心脏协会更新的的心脏病和中风统计报告文章中指出心血管疾病包括了中风、川崎病、心律失常、心脏骤停（心室纤颤、心室扑动）、心绞痛、心肌病和心力衰竭、瓣膜病、静脉血栓栓塞（深静脉血栓形成和肺栓塞）、肺动脉高压和主动脉疾病等。2020年，心血管疾病导致全球近1900万人死亡，自2010年以来增长了18.7%。

2.自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是一类以产生与自身组织反应的抗体或产生对内源性肽有自身反应性的免疫效应细胞为特征的疾病。

3.心血管疾病与自身免疫性疾病的关系

2022年8月发表在柳叶刀的一篇文章，纳入了446449位来自英国患有19种自身免疫性疾病中任意一种的患者和2102830位匹配的对照患者。对两个队列的人群进行数年的随访，观察12种心血管结局的发生率，并使用 COX比例风险模型来比较不同队列的心血管疾病风险差异。研究中自身免疫性疾病患者的心血管疾病发生率为每年23.3例/千人，非自身免疫性疾病患者的心血管疾病发生率为每年15例/千人（HR=1.56 （1.52-1.59））。患有自身免疫性疾病的患者的心血管疾病患病风险随自身免疫性疾病数量增加而上升。在自身免疫性疾病中，系统性硬化症（HR=3.59 (2.81–4.59））、艾迪森氏病（HR=2.83（1.96-4.09））、SLE（HR=2.82 (2.38-3.33））和 1 型糖尿病（HR=2.36 （2.21-2.52））的总体心血管风险最高。可见自身免疫性疾病患者具有较高的患心血管疾病的风险。

0 2  、心血管疾病相关自身免疫实验室检查

1.抗磷脂综合征与心血管疾病

（1）抗磷脂综合征及其分类诊断标准

抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）特征在于动脉、静脉、小血管血栓形成，病态妊娠发生率和抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，aPL）水平升高。APS分为原发性APS和继发性APS，继发性APS多继发于系统性红斑狼疮和干燥综合征等自身免疫性疾病。

APS的分类标准为2006年札幌标准悉尼修订版。APS的诊断需满足至少一项临床症状和一项实验室指标。其中临床症状为血栓形成（任何器官或组织发生一次以上动脉、静脉或小血管血栓）和妊娠丢失（至少一次妊娠10周及之后形态正常的胎儿不明原因死亡，或至少一次妊娠第34周之前子痫、重度先兆子痫或胎盘功能不全导致的正常形态的胎儿早产；或妊娠第10周之前连续三次或三次以上不明原因的自发性流产）。实验室指标为间隔大于等于12周检出两次及以上血浆LA阳性，或中到高滴度IgG或IgM型aCL（大于40单位或大于99百分位点），或IgG或IgM型aβ2GPI阳性。

（2）APS相关心血管疾病

APS还有累及心脏、肺、血液、肾脏、皮肤和神经系统等的标准外表型。心脏瓣膜病是APS患者最为常见心脏表现，患病率约为30%。APS最常见的心血管疾病是深静脉血栓。APS导致的血栓也会发生在动脉中表现为急性冠脉综合征、卒中和短暂性脑缺血发作。此外，有2.8%的APS患者有急性心肌梗死。表明APS与心血管疾病的关联十分密切，应当多加关注。

（3）APS相关自身抗体

APS相关的自身抗体主要是aPL。在2006年札幌标准悉尼修订版中应用的aPL是LA、IgG或IgM型aCL和IgG或IgM型aβ2GPI。在一篇纳入1150位急性心肌梗死患者的研究中，IgG型aCL高水平的患者比IgG型aCL患者心血管事件复发率更高，高IgG型aCL和低IgM型aCL的患者心血管事件复发风险更高。aPL可能通过与瓣膜表面的抗原相互作用引起心内膜下的炎症，aPL也可能促进瓣膜血栓的形成。血栓和炎症导致导致瓣膜变形。APS患者异常的瓣膜中存在IgG型aCL和补体的沉积。

在分类诊断标准之外，还有抗β2GPⅠ结构域Ⅰ抗体、抗磷脂酰丝氨酸-凝血酶原复合物抗体（anti-PS/PT）、抗心磷脂/波形蛋白抗体（Acl/Vim）、抗膜联蛋白抗体（anti-A2, anti-A5）、抗磷脂抗原抗体、抗蛋白C/蛋白S抗体、IgA型aβ2GPⅠ、IgA型aCL等“标准外抗体”。最近的一项研究纳入了原发性APS、可能的APS、继发性APS和SLE患者187位，49位患有其他风湿病的患者和100位健康对照。发现IgA型aCL阳性患者的血栓形成风险是IgA型aCL阴性患者的2.04倍，IgA型aβ2GPⅠ阳性患者的血栓形成风险是IgA型aβ2GP1阴性患者的2倍，提示IgA型aCL和IgA型aβ2GP1Ⅰ与 APS患者血栓形成相关。

2.系统性红斑狼疮与心血管疾病

（1）系统性红斑狼疮及其分类诊断标准

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）的特征是产生自身抗体和免疫复合物导致组织炎症和多器官受累，在女性中更为常见。SLE的死亡原因主要为疾病活动性、感染和心血管并发症。SLE有多种临床表现，其中对诊断较为重要的是皮肤受累、肌肉骨骼受累、肾脏疾病和中枢神经系统疾病。

SLE的诊断目前主要有三套分类标准：2012年的SLICC、1997年修订的ACR和2019年的EULAR/ACR。在早期的患者中，SLICC 和 EULAR/ACR 比 ACR 更敏感，而 EULAR/ACR 标准具有更高的特异性。

（2）SLE相关心血管疾病

大约有7%的SLE患者发生过心血管事件，SLE患者的心血管疾病相关死亡风险比普通人群高2-3倍。SLE患者血管方面的主要相关疾病有血栓和肺动脉高压。心脏方面较为常见的是疾病是心包炎、心肌炎、瓣膜疾病和心脏传导问题。此外，有研究表明SLE会增加患者患动脉粥样硬化的风险。SLE 患者有更高的心梗（HR=2.61（2.12-3.20））、卒中（HR=2.14（1.64-2.79））的风险。

（3）SLE相关自身抗体

SLE相关的自身抗体主要有抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）、类风湿因子（rheumatoid factor，RF）、aPL等。SLE的三类主要的分类诊断标准中都有ANA的检测，特别是2019年EULAR/ACR分类标准中以ANA阳性作为入选标准。ANA常作为自身免疫病的重要初筛试验，在临床中ANA阴性不能排除SLE。此外，在EULAR/ACR标准中aPL也被作为免疫学标准之一。在一项前瞻性研究中，400位早期SLE患者中，154位（38.5%）患者至少一种aPL为阳性，27位（6.8%）为双阳性或三阳性，127位（31.8%）为单阳性。研究结果表明aPL双/三阳性与血管事件风险增加相关。

3.干燥综合征与心血管疾病

（1）干燥综合征及其分类诊断标准

干燥综合征（Sjögren's syndrome，SS）是一种以淋巴细胞增殖浸润外分泌腺和B细胞功能障碍为特征的慢性自身免疫性疾病。其特征是外分泌腺的淋巴细胞浸润和 B 细胞功能障碍。SS分为原发性SS和继发性SS，继发性SS通常合并有SLE、类风湿关节炎、系统性硬化症。原发性SS在我国人群种的患病率位0.33-0.77%。男女比例在1：19到1：9之间。SS主要临床表现为泪腺和唾液腺受损导致的眼干口干，也有30-40%的患者有多器官系统受累，包括皮肤、关节肌肉、呼吸系统、消化系统、肾脏、血液系统、神经系统等。

SS的诊断目前有多种不同的分类诊断标准，包括2002年修订的SS国际分类标准（AECG）、2012年SS国际临床合作联盟（SICCA）分类诊断标准和2016年ACR/EULAR原发性SS分类标准。

（2）SS相关心血管疾病

SS是最常见的自身免疫性疾病之一，但SS与心血管疾病的关联应更加得到重视。一方面，动脉高血压、高甘油三酯血症、血脂异常和肥胖等心血管危险因素在原发性SS患者中更常见。另一方面，SS与许多心血管疾病相关。在一项纳入14项研究的Meta分析文章中，与对照组相比，原发性SS患者的冠状动脉事件RR值为1.34 （1.06-1.38)、脑血管事件RR值为1.46（1.43-1.49）、心衰OR值为2.54(1.30-4.97)）和血栓事件的RR值为1.78（1.41-2.55）。

（3）SS相关自身抗体

SS患者较为传统典型的自身抗体主要是ANA、抗SSA抗体、抗SSB抗体和RF。有85-90%的SS患者在ANA为阳性。抗SSA抗体和抗SSB抗体在SS患者中的阳性率分别为50-70%和25-40%。在SS患者中抗SSA抗体可以呈单阳性也可以与抗SSB抗体同时存在，而抗SSB抗体单独阳性的情况很少见。RF在SS患者中的阳性率为36-74%。在一项前瞻性研究中，抗SSA抗体和抗SSB抗体双阳性的患者脑梗死（HR=1.7（1.0-2.9））和静脉栓塞（HR=2.8（1.4-5.4））的风险明显高于一般人群。

0 3   总结与展望  

自身免疫性疾病的诊断标准有待不断完善和发展，以更准确地诊断有标准外表型的自身免疫性疾病患者。

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题图 | veer.com

排版 | 张宁

审校 | 方研

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