“登月计划”的经济学：发展罕见病药物的价值

罕见病是对患病率低，患者人数少的疾病的总称，大部分为遗传病。目前，国际上没有统一的定义。美国《2002罕见病法案》中定义为患病人数少于20万的疾病，或者患病人数超过20晚但预期其治疗药品销售额难以收回研发成本的疾病。

从药物开发的角度来看，对这个市场的挑战仍然是研发资金的平衡，而商业化端的市场机会仍然受到小患者群体的限制（即，小市场规模）。1983年《孤儿药法案》（ODA）对美国罕见药物开发的财政激励进行了规定，该法案包括税收抵免、免除食品和药物管理局（FDA）用户费用，并增加罕见适应症的营销排他性。美国目前存在一系列降低罕见病药物研发风险和激励罕见病药物开发的计划，包括凭单计划（例如，罕见儿科疾病）、赠款计划（例如根据2002年罕见病法案启用）、小企业创新赠款/合同、针对性研究工作（例如，罕见肿瘤登月计划）和监管途径（例如，加速批准）。在美国以外，发展的激励措施以及患者获得治疗的机会因国家和地区而异。

为了探讨罕见病药物开发的经济性和价值，现从其历史背景、当前趋势、当前形势，包括保险范围和报销趋势、“价值框架”以及患者主导的融资模式，以及研究罕见病资助和获取的新方法来探讨。

历史背景：20世纪80年代至今的罕见病药物开发和市场准入

罕见病患者主导的当前趋势融资和药物发现并非新鲜事，上世纪80年代国家罕见疾病组织领导工作（NORD） ，在1983年，官方发展援助（ODA）通过。主要的官方发展援助（ODA）条款包括孤儿药的7年市场独占权、税收抵免、开发赠款、快速通道批准和PDUFA费用豁免（FDA对药品开发商的一类用户费用）。罕见病批准的增加是官方发展援助（ODA）相对成功的一个指标。同时，由于基于分子诊断和下一代测序技术的“精准医学”的兴起影响了临床决策和患者群体定义，可能会有越来越多的疾病，包括更普遍的病情的亚指标，被归类为“孤儿病”。

美国患者仍然面临财务和其他方面的障碍，如NORD委托的2020年报告所述，鉴于罕见病指定数量不断增加，2020年为753种，未来几年市场和患者获得罕见病药物的压力可能会加剧，同时关于罕见病药物“价值”的构成也会引发激烈争论。

罕见病药物开发投资的当前趋势

Haendel等人指出，根据常见的分类，大约有7000种罕见病，但作者估计实际数量为接近10000。罕见病的数量之多，更不用说对其中许多疾病缺乏研究，给药物开发带来了巨大挑战。由于许多药理学研究都是由营利性实体进行的，因为它们的人太少，大量罕见病从未被研究过。投资数百万美元为针对全球50人的疾病而投入的研究资金不太可能为寻求投资的生物制药行业带来回报。生物制药公司的股东是寻求罕见病药物开发的另一个障碍因为这样的投资者往往只关注经济返回。

许多罕见病药物的开发是在小型生物技术公司。这些公司通常是私人控股的，对即时收益的要求较少并且具有比全球制药公司更低的管理成本。

罕见病药物开发的患者主导模型

最近的一个趋势是在患者群体中，或者在某些情况下是个别患者的支持者，寻求创建自己的合作、基金和研究网络去推动罕见疾病研究。在某些情况下，这些患者主导的模型混合“传统”风险支持的生物技术方法利用慈善基金、合作和其他模式，创造新的创新手段，加快发现和批准新药，同时寻求优先考虑患者的观点。比如，患者主导的创新包括用于数据共享和分析的网络，包括RARE-X、NORD，IAMRARE和遗传联盟PEER，这些能使患者与研究人员和工业界共享个人健康数据。

罕见病的保险范围和报销趋势

2020年的一项研究，密歇根大学发现从2013年到2018年，罕见疾病治疗费用有所增加，患者自付费用也有所增加，从486美元增加到每年866美元。然而，各计划的覆盖率很大不同，在2019年的一项研究中，孤儿药的限制幅度从11%到65%不等。早期的一项研究发现，93%的孤儿药品批准由支付方承担，但处方管理和使用管理可能会导致限制、高成本分担以及影响获得此类产品的类似机制。

当前的“价值框架”和应用于罕见病的不足

评估罕见病治疗的“价值”面临诸多挑战，这一个争论的话题不仅在美国，而且也在那些制定了更正式的健康技术评估（HTA）计划的国家，这些计划决定了新产品的保险范围或批准治疗。临床试验中的人群规模较小，在此类试验中测量最佳结局或研究终点的经验有限，许多罕见病缺乏现有治疗方法，罕见病人群的有效生活质量测量工具有限，以及预测新疗法将如何影响健康利用和其他成本的挑战，使HTA特别困难。罕见病界一直直言不讳地批评使用成本每QALY（质量调整生命年）等措施，这一观点得到了一些研究的支持，这些研究表明罕见病中此类指标的不足，以及应用这些指标将导致罕见病患者政策不公的风险。卫生经济学家鼓励在评估罕见病治疗的价值时，使用超出成本每QALY评估中通常包含的更广泛的要素。

资助罕见病药物开发和确保患者可及的新方法

除了来自患者主导研究的创新和药物开发团体，一些学术和非政府组织提出或开创了罕见病药物的创新筹资模式以及降低风险的商业模式以及更有效的融资渠道。从定价角度看，研究人员也提出了一系列允许风险分担的机制，包括基于价值或基于结果的合同或基于成本的标准定价。

患者&经济学家视角：什么样的价值观和优先事项应该指导我们？

虽然昂贵的罕见病疗法可以在公众和政客中制造的“标签震惊”，作者们认为，重要的是要考虑相关的背景，他们强调了以往的卫生经济学研究，这些研究告诫人们不要将过于功利的观点应用于罕见病药物开发和患者可及。在向公众舆论宣布治疗“负担不起”之前，应充分评估治疗疾病的所有可用药物的全部范围和成本，以及避免额外住院或减少其他治疗的次要成本和收益。

最终，作者们将赞成优先开发罕见病药物，以治愈或显著改变影响人类的最严重和最衰弱的疾病的发展轨迹，无论受影响的人口规模如何。我们应该始终重视患者，将他们放在药物开发、批准和治疗决策的中心。我们应该专注于经济解决方案和基于成果的创新框架，以提高所有人的获取机会，同时保持对研究、开发和商业化产品的强烈激励，这些产品可以产生积极的改变生命和挽救生命的影响。

在过去40年中，尽管对罕见病治疗的投资有所增加，无论是来自“传统”风险投资和私人股本来源，还是来自新的慈善、患者主导和基于社会影响的支持者，罕见病的新药候选数量和投资总额都可能继续上升。尽管许多罕见病仍然没有得到治疗，但过去十年中，一些以前被认为“无法治愈”的疾病已经取得了进展。这些“登月计划”——治疗罕见病的雄心勃勃的努力为更经济可行的模式铺平了道路。有越来越多的共识认为罕见病治疗给社会带来了巨大的价值，尽管任何一个分子对相对较小的人口。随着金融创新和患者主导研究的进步，作者对这些罕见病药物市场将继续吸引外部投资是乐观的，尽管他们承认，市场准入创新将日益需要，以满足患者对全球获得此类投资所产生的药物的需求。

很多人看来单纯的“登月”并无太大的价值，它是一项“面子工程“，不过在这过程中却大大促进了人类的科技进步。比如”阿波罗“登月计划及后续产生的3000多项技术专利，有1000余项直接转化为民用成果，造福人类，它的间接收益大于直接收益，罕见病药物研究又何尝不是呢。

参考文献：

Clin Transl Sci. 2022;15:809–812

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