急性呼吸窘迫综合征亚表型中的肺泡生物标志物

2023-01-06 14:56

过度炎症和低炎症 ARDS 亚型在肺泡生物学特征方面没有显示出显著差异。

我们试图确定与血浆生物标志物和死亡风险差异相关的高炎症性急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 和低炎症性 ARDS 是否也显示支气管肺泡灌洗 (BALF) 生物标志物特征的差异。然后，我们描述高炎症性 ARDS 和低炎症性 ARDS 与使用 BALF 生物标志物衍生的新亚表型之间的关系。

设计：

测试 omega-3 脂肪酸治疗 ARDS 的随机对照试验的二次分析。

环境：

五个北美重症病房。

病人：

在 ARDS 发作后 48 小时内接受有创机械通气的成人 ( n = 88)。

测量和主要结果：

我们使用先前验证的逻辑回归模型将 57 名患者分类为低炎症，将 31 名患者分类为过度炎症。在分析的 14 种 BALF 生物标志物中，与低炎症性 ARDS 相比，过度炎症性 ARDS 患者的白细胞介素 6 和粒细胞集落刺激因子更高，尽管这种差异对多重假设检验并不稳健。然后，我们对 14 种 BALF 生物标志物进行从头潜在类别分析，以确定被肺泡轮廓很好分开的两个类别。II型 ( n = 63) 与 I型( n= 25)。这些 BALF 衍生类别与血浆衍生的过度炎症和低炎症类别的重叠最小，并且这两个血浆衍生类别中的大多数都属于 BALF 衍生的第 II型，并且以高 BALF 生物标志物为特征。此外，BALF 衍生类别与肺部疾病的临床严重程度相关，第 II型表现出较低的 PaO2至FiO2和不同的通气参数，这与血浆衍生类别不同，后者仅与非肺器官功能障碍相关。

结论：

过度炎症和低炎症 ARDS 亚型在肺泡生物学特征方面没有显示出显著差异。使用 BALF 测量识别 ARDS 亚组是一种独特的方法，可以补充从血浆中获得的信息，有可能为肺靶向治疗试验中的富集策略提供信息。

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者的异质性会阻碍有效、有针对性的治疗方法的确定。为了应对这一挑战，多名研究人员通过将一种称为潜在类分析(LCA)的有限混合建模应用于一组临床和生物学变量，确定了两种ARDS亚表型。根据炎症血浆生物标志物的差异，这些亚表型通常被称为“高炎性”和“低炎性”，与总体死亡率和对治疗的反应差异相关。虽然它们有可能为治疗试验提供信息，但它们与肺泡炎症和呼吸生理学(ARDS病理生物学的标志)的关系仍不清楚。我们的目的是:1)描述高炎症性或低炎症性ARDS受试者的支气管肺泡灌洗液(BALF)生物标志物，2）确定局限于BALF生物标志物的新生LCA是否与现有的血浆来源类别一致，3)比较每种亚表型分类与呼吸衰竭和非肺器官衰竭严重程度的关系。总之，这项研究通过分析肺室扩展了我们对低炎性和高炎性ARDS子表型的理解，并首次比较了它们在BALF中分子谱。尽管与低炎性ARDS相比，高炎性ARDS名义上表现出更高的BALF IL-6和G-CSF浓度，但这些差异对多重假设检验并不可靠。相反，血浆中低炎性和高炎性ARDS之间明显不同的生物标志物在BALF中差异很小。此外，我们对BALF生物标志物的探索性LCA揭示了两类新的患者，其中2型患者显示出明显更高的中性粒细胞炎症、蛋白以及肺部炎症和内皮损伤的生物标志物。这种BALF分子特征在低炎性和高炎性ARDS中普遍存在。这些发现建立在一个较小的研究基础上，该研究通过使用无创微型支气管肺泡灌洗的血浆衍生亚表型显示了相似的肺泡生物标志物谱，以及我们之前在该人群中的工作显示了不同的外周和肺泡转录组谱。总的来说，这些支持血浆来源的ARDS分级不能一致反映早期肺泡炎症特征的差异这一概念。我们对BALF生物标志物的LCA证明了BALF是一种选择ARDS亚组进行未来研究的独特方法。先前的ARDS试验主要通过PaO2:FiO2对中重度ARDS进行登记，以改善预后；然而，在这一人群中，这种策略并没有像BALF衍生分类那样有效地描述肺中的分子差异(1)。BALF衍生分类不仅识别多种肺损伤生物标志物的强烈差异，这是我们基于聚类方法所预期的，而且还揭示低氧血症、LIS和呼吸机参数的差异，尽管这些在LCA中没有被考虑。相比之下，基于血浆的亚表型并没有根据呼吸衰竭的严重程度来区分受试者，而是通过APACHE-II评分来衡量疾病的总体严重程度。虽然从表面上看，我们可能会认为BALF衍生的2类患者因肺损伤程度较高而比1型患者表现出更高的死亡率，但先前的研究表明，少数ARDS患者实际上死于低氧性呼吸衰竭。为了推进ARDS的精准医疗，重要的是要确定与疾病相关结局和/或可靶向治疗的共享生物学特征高风险的亚群。我们建议使用BALF或其他器官特异性测量，而不是仅使用血浆，可以支持针对肺部特异性生物学和结果的试验。虽然我们通过ARDS亚表型确定了BALF生物标志物的重要差异，但样本量限制了我们准确比较临床结果或治疗反应的能力。在这一小部分人群中，LCA也容易错过低流行级别。因此，我们的发现，特别是LCA，需要外部验证。解释稀释是BALF研究中另一个常见挑战。与最近BALF的其他分析一致，我们采用严格的支气管镜检查方案，尽量减少BALF稀释因子的系统性差异，并选择不进行其他稀释校正，因为现有方法的有效性有限。患者之间的稀释因子会有一些随机差异我们预期会偏向于零；尽管如此，我们还是发现BALF派生类之间显著差异。最后，与早期ARDS试验相比，死亡率相对较低，这可能会影响我们发现的普遍性。尽管存在这些局限性，但我们的研究表明BALF可能有潜力加深我们对ARDS亚表型的理解，并指导未来ARDS试验的设计。未来的研究应探讨如何进一步整合BALF与血浆和临床数据。

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