除了免疫力和对症治疗，面对新冠我们还有什么办法？

REFACE

前言

12月30日，国家药监局批准默沙东新冠病毒治疗药物莫诺拉韦胶囊，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒感染患者，例如伴有高龄、肥胖或超重、慢性肾脏疾病、糖尿病、严重心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、活动性癌症等重症高风险因素的患者。这是国内目前第三款获批上市的新冠小分子药物。

目前，新冠疫情肆虐，给国人带来的巨大的冲击和灾难，许多国人渴望购买新冠小分子药物，但Paxlovid仍处于一药难求的尴尬局面。与此同时，我们亦看到，国内新冠口服药物研发浪潮此起彼伏，除了三款已获批上市的新冠口服药外，先声药业的SIM0417于12月18号已完成Ⅱ/Ⅲ期患者入组，正大天晴于12月29日宣布获得盐野义Ensitrelvir在中国大陆地区的独家市场推广权。据不完全统计，目前我国已有数十家企业开展新冠口服药物的研发，其中，先声药业、君实生物、众生药业、开拓药业等研发进展居前。百舸争流，谁将有望脱颖而出，本文将抛砖引玉。

01、辉瑞：Paxlovid

Paxlovid是由辉瑞制药公司研发的一款用于治疗新冠病毒肺炎的药物，由奈玛特韦片联用病毒蛋白酶增强药利托那韦组成，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新冠患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。2022年2月，国家药监局附条件批准了Paxlovid的进口注册。

尽管Paxlovid在我国已经附条件批准上市，但仍处于一药难求的局面。2022年12月27日，我国紧急进口了62万个疗程的Paxlovid，配送至北京各社区卫生服务中心，凭医生处方购买，售价2300元。

而根据12月27日浙江省药械采购中心的消息，Paxlovid的医保支付价格将下调至1890元/盒，尽管较美国530美金/盒的价格便宜，但依然较为昂贵，若大规模采购，预计将对国家医保资金造成巨大的压力。值得一提的是，Paxlovid自2021年12月在美国获批后，今年前三季度实现171.1亿美元的销售额，业绩增长迅猛，全年销售目标220亿美元，有望夺得“药王”桂冠。

02、真实生物：阿兹夫定

阿兹夫定是一种广谱RNA病毒抑制剂,能特异性作用于新冠病毒聚合酶(RdRp),在新冠病毒RNA合成过程中嵌入病毒RNA,从而终止新冠病毒复制,达到治疗新冠病毒感染的作用。2022年7月，国家药监局批准阿兹夫定增加治疗新冠病毒肺炎适应症。

根据真实生物招股说明书，中国Ⅲ期研究显示，阿兹夫定治疗第三天、第五天和第七天病毒载量的下降幅度大于对照组，其中第五天的病毒载量变化有统计学上的显著差异。俄罗斯Ⅲ期研究显示，第7天临床症状改善的受试者比例阿兹夫定组为40.43%，，安慰剂组为10.87%（P值<0.001）。

阿兹夫定目前已纳入医保支付范围，在全国31个省、市、自治区完成医保挂网,挂网价为270元/瓶,仅为辉瑞的Paxlovid2300元的九分之一。

03、默沙东：莫洛匹韦

莫洛匹韦（Molnupiravir）是由MSD研发、全球首款获批的新冠口服药，于2021年11月4日在英国获批上市，同年12月23日获美国食药监局紧急授权。与辉瑞的Paxlovid不同的是，莫洛匹韦是一种RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，通过阻断新冠病毒RNA依赖的RNA聚合酶的合成，达到抑制或清除病毒的作用。

默沙东于2022年7月向CDE滚动递交了莫洛匹韦的上市申请，并于2022年12月30日获批上市，成为国内第三款获批上市的新冠小分子药物。回看莫洛匹韦在美国的商业化历程，从最早被视为“人民的希望”到反响平平，不过数月时间，究其原因，一方面疗效优势并不明显，对轻症和普通型患者的保护率仅30%，而Paxlovid保护率高达89%；另一方面，莫洛匹韦海外定价较高，单疗程达700美元。鉴于此，莫洛匹韦今年前三季度销售额约48.4亿美元，远不及Paxlovid。

04、平安盐野义：Ensitrelvir

Ensitrelvir（恩斯特韦片）是由盐野义研发的一款3CL抑制剂，于11月获日本厚生劳动省批准用于治疗新型冠状病毒感染。Ensitrelvir的Ⅲ期获批基于1821例有轻度/中度症状的COVID-19患者的研究数据，数据显示，与安慰剂相比，低剂量ensitrelvir治疗组5种新冠肺炎症状首次消除的中位时间显著缩短：167.9小时 vs 192.2小时，差异具有统计学意义。

Ensitrelvir已于7月4日向CDE递交了上市许可申请。12月23日，上海医药与平安盐野义签订《战略合作框架协议》，平安盐野义将Ensitrelvir在中国大陆的独家进口权和经销权授予上海医药。无独有偶，12月29日，平安盐野义与正大天晴签订独家市场推广协议。正大天晴获得Ensitrelvir在中国大陆地区的独家市场推广权，初步为期五年。

05、先声药业：先诺欣（SIM0417）

先诺欣（SIM0417）是先声药业旗下一款针对SARS-CoV-2病毒复制的3CL蛋白酶的小分子抗新冠候选创新药与利托那韦的组合包装药物。在临床前试验中，先诺欣显示出高效、广谱抗新冠病毒活性。2022年3月28日及5月13日，先诺欣分别获国家药品监督管理局（NMPA）签发的2项药物临床试验批准通知书，分别用于轻中度COVID-19感染者治疗，及曾暴露于SARS-CoV-2检测阳性感染者的密接人群的暴露后预防治疗。12月18日，先声药业宣布已完成先诺欣治疗轻中度COVID-19 Ⅱ/Ⅲ期全部1208例患者入组，成为国内3CL靶点口服小分子药物首个II/III期临床研究入组完成的项目。

06、君实生物：VV116

VV116是一种核糖核酸聚合酶抑制剂，可抑制新冠病毒在人体内的复制。VV116由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、中国科学院中亚药物研发中心/中乌医药科技城、苏州旺山旺水生物医药有限公司（旺山旺水）和君实生物共同研发。

12月29日，《新英格兰医学杂志》发表VV116对比辉瑞Paxlovid头对头的Ⅲ期临床研究结果。研究结果显示，相比Paxlovid，VV116组的临床恢复时间更短，VV116组为4天，Paxlovid组为5天，安全性方面，VV116因不会抑制或诱导主要药物代谢酶，或者抑制主要药物转运蛋白，因而与合并用药发生相互作用可能性更小。

07、众生药业：RAY1216

RAY1216是广谱抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂，通过作用于新型冠状病毒主蛋白酶，抑制病毒前体蛋白质的切割，进而阻断病毒复制，达到抗新冠病毒的作用。RAY1216片治疗轻型和普通型SARS-CoV-2感染患者的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，拟入组1070例轻型和普通型新冠病毒感染患者。11月15日，众生药业发布公告，RAY1216片治疗轻型和普通型SARS-CoV-2感染患者的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究完成首例受试者入组。

08、开拓药业：普克鲁胺

普克鲁胺是开拓药业旗下的一款二代雄激素（AR）抑制剂，目前正在开发包括前列腺癌、乳腺癌、新冠等适应症。针对新冠，开拓药业在细胞试验中也发现，普克鲁胺能够下调ACE2和TMPRSS2蛋白的表达水平，后二者均是新冠病毒入侵人体宿主细胞的两个关键蛋白。

2022年4月6日，开拓药业公布了普克鲁胺治疗轻中症非住院新冠患者Ⅲ期全球多中心临床试验的顶线结果。其中，在完成服药大于7天的受试者中(N=693)，对照组及普克鲁胺组住院事件数分别为6例（含一例死亡）及0例（p﹤0.02），相应保护率为100%。

09、泽璟制药：杰克替尼

杰克替尼是泽璟制药自主研发的一种新型JAK抑制剂类药物，对多种Janus激酶包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有显著的抑制作用。体外试验结果显示杰克替尼可以抑制AP2相关蛋白激酶1（AAK1）活性，从而阻止呼吸道病毒通过内吞作用进入机体，以及病毒的细胞内组装。2022年11月，杰克替尼片治疗重型新型冠状病毒肺炎的II期临床试验获得国家药监局批准。

10、歌礼制药：ASC10、ASC11

ASC10是歌礼制药旗下一款创新口服双前药，同单前药莫诺拉韦相比具有新的、差异化的化学结构。12月14日，歌礼制药宣布ASC10 在健康受试者中的多剂量递增 (MAD) I 期研究（NCT05523141）取得积极顶线数据。

ASC11是歌礼制药旗下一看3CL抑制剂，在新冠病毒感染的抗病毒细胞实验中，ASC11显示出远高于奈玛特韦、S-217622、PBI-0451和EDP-235等其他3CLpro抑制剂的抗新冠病毒活性。11月23日，歌礼制药宣布FDA已批准ASC11的新药临床试验申请；12月8日，歌礼制药宣布国家药监局已批准ASC11的IND申请。

11、前沿生物：FB2001

FB2001是前沿生物研发的新冠肺炎病毒3CL蛋白酶抑制剂。FB2001经雾化吸入给药，可直接将药物递送至上呼吸道和肺部，并直接作用于呼吸道和肺部靶器官，以达到在局部实现高药物浓度，预期可以加快症状的缓解和病毒的清除。

2021年12月，FB2001的临床试验申请获国家药监局批准。2022年11月，FB2001用于治疗轻型、普通型新型冠状病毒（SARSCoV-2）感染患者的Ⅱ/Ⅲ临床试验方案，获CDE同意，Ⅱ/Ⅲ期计划入组1000-1200人。

12、科兴制药：SHEN26

SHEN26是科兴制药旗下一款新型冠状病毒聚合酶(RdRp)抑制剂，可以通过抑制病毒核酸合成达到抗病毒效果。2022年12月，SHEN26的Ⅱ期临床试验获批，主要终点指标为SARS-CoV-2病毒RNA水平（RT-PCR检测）相对于基线的变化值。

13、翰宇药业：HY3000

HY3000鼻喷雾剂是一款新型多肽膜融合抑制剂，通过与新冠病毒刺突蛋白HR1区域结合，阻止病毒刺突蛋白六螺旋束结构形成，阻断病毒侵染细胞以达到抗病毒感染效果。2022年12月，翰宇药业宣布HY3000鼻喷雾剂获批Ⅱ期临床，用于预防新型冠状病毒肺炎。

14、广生堂：GST-HG171

GST-HG171是广生堂旗下一款高活性、高选择性的口服3CL蛋白酶抑制剂，具有广谱的抗新冠病毒活性，对新冠病毒原始株、奥密克戎BA.4、BA.5变异株以及贝塔、德尔塔变异株均具有高效的病毒抑制活性。12月21日，广生堂宣布GST-HG171的II/III期关键性注册临床试验的首例受试者已于2022年12月21日成功入组给药。

SUMMARY

小结

新冠小分子药物被誉为新冠防治一体化的最后一块拼图，鉴于我国新冠疫情肆虐，新冠小分子药物市场前景十分广阔。目前，我国已有三款小分子药物获批上市，包括Paxlovid、阿兹夫定和Molnupiravir，多款企业的新冠药物处于关键性Ⅲ期临床，包括先声药业、君实生物、众生药业、开拓药业等，其中先声药业已于12月18日宣布Ⅱ/Ⅲ期全部1208例患者入组。谁将成为下一个获批的新冠小分子药物，已经到了比拼研发速度的关键时点。