罕见病药物的HTA决策：各国流程的比较分析

罕见病药物（DRDs）虽然带来了重要的健康益处，在加拿大和世界各地，在传统卫生经济技术评估（HTA）、报销和定价流程中仍存在挑战。考虑到患者人数少和疾病异质性，支持其临床和成本效益的证据往往有限，导致重大决策的不确定性。为了应对这些挑战，加拿大最近提出了改进流程，以管理决策的不确定性，同时改善患者准入。然而，这些过程中的具体步骤和条款或条件，包括患者和临床医生参与的机会，尚未确定。当支付方寻求制定备选方案时，从其他国家中类似经验中获得的关键经验，以及加拿大利益相关者的见解，可能有助于为他们的审议提供信息，并确保任何修改的流程都反映了可用的“真实世界”证据。我们比较了与加拿大类似的国家的HTA参与的DRD报销和定价流程，以制定建议，供加拿大目前正在进行的正式的政府主导的多部门讨论中考虑。

我们进行了（i）根据已发布的对DRD的HTA、报销和定价流程的方法指南进行了概况性综述，（ii）关键信息提供者访谈，（iii）一些DRD的报销状态的案例研究，以及（iv）多方利益相关者咨询线上思享会。

结果：对于DRDs的HTA参与的定价和报销流程

具体而言，在法国、德国和荷兰，一旦孤儿药物产品获得监管批准，其治疗价值即被视为已被证明（即无需HTA），只要其年度预算影响分别不超过3000万欧元、5000万欧元和250万欧元，患者就可以以制造商规定的价格获得该产品。如果超过阈值，通过标准HTA过程评估价值。在法国，如果他们是“创新”的，需要HTA的孤儿药品可能是快速审批。同样，在意大利，孤儿药以及那些“具有特殊治疗和社会重要性”或仅在医院使用的孤儿药都有资格接受加速审查（即，在提交申请后100天完成，而不是标准的180天）。药物的“创新性”取决于每种适应症，而不是每种产品，使用三个标准：（1）未满足的治疗需求，（2）增加的治疗价值，以及（3）临床试验的质量。

大约两年前，苏格兰实施了其超罕药物计划。通过该途径获得的药物必须符合超罕产品的定义，并对其临床和成本效益进行全面评估。然后，他们在苏格兰国民医疗服务体系（NHS）提供长达三年的服务，在此期间，他们的有效性得到了证明。超罕药品被定义为治疗慢性和严重致残疾病的药品，在苏格兰，每50000人中就有不到1人需要高度专业化的管理。在澳大利亚，在通过标准程序进行审查后，收到否定报销决定的DRD可被救生药物计划（LSDP）考虑。LSDP中列出的药物不符合成本效益要求，但被认为是临床有效的，可以治疗一种明确定义的疾病，而没有其他非药物治疗方式。此外，每年的费用对患者及其监护人构成了不合理的负担。

在剩下的司法管辖区，所有这些司法管辖区都只通过标准的集中审查程序来考虑DRDs，HTA对所需临床证据的数量和类型采用了更为可靠的方法，期望值也不那么严格。

HTA要求

一般来说，很少有集中审查过程明确了正式的DRD特定HTA要求（例如，明确的临床研究类型和经济分析），但是一些国家发布了对DRD有影响的试验设计指南。例如，在法国、德国和瑞典，替代终点（如果经过验证）被视为可接受的临床效果/有效性度量。几乎所有流程都将患者报告的健康相关生活质量（HRQOL）结果视为硬性终点。在法国和瑞典，当不存在有效的治疗替代方案时，历史对照可作为对照。根据相对大小和可能的重要性（英国）或是否符合许可适应症（法国），考虑事后分组数据的程度有所不同。然而，一般而言，不接受将治疗效果外推到更广泛的患者群体（即，超出临床试验范围）。德国是一个对DRD做出明确让步的司法管辖区。其HTA机构接受孤儿药物状态治疗的临床结果差异的较低的统计显著性水平。向瑞典、荷兰、苏格兰、英格兰和威尔士的HTA知情报销审查流程提交的文件必须包括成本效益（通常是成本效用）分析。在西班牙，在国家和地区两级，制造商都被要求提交成本效益的证据，以便于成本和后果的比较，但该证据所包含的内容并不具体。德国和瑞典是对孤儿药治疗有不同要求的两个国家。在德国，只有当孤儿药物超过5000万欧元的年度预算阈值时，才会进行成本效益分析。在瑞典，孤儿药需要成本效益，但不需要

预算影响分析。

决策过程

除少数例外情况外，在DRD需要全面评估和审查的情况下，与对于非DRD，流程和委员会都与做出报销决定的流程和委员会不同。澳大利亚和英国例外（NICE和SMC）。在苏格兰，符合超罕药物新途径标准的DRD接受SMC的标准初始评估，然后通过患者准入计划（PAS）提供长达三年的DRD，同时产生关于其有效性的进一步证据。PAS必须符合患者准入计划评估小组认为可接受的条件，该评估小组独立于SMC。一旦产生额外证据，DRD将进行重新评估，包括患者和临床医生参与（PACE）会议。重新评估的结果包括：（1）接受使用，（2）接受限制使用，或（3）不建议使用。

定价

在大多数司法管辖区，DRD的定价程序与非DRD的相同。它们包括多种策略，通常包括参考定价（例如，澳大利亚、法国、德国、新西兰、荷兰和瑞典）。参考定价有两种类型——内部和/或外部。后者以一个或多个国家的产品价格为基准，以协商管辖区实际支付的价格。前者涉及根据药理学或治疗组内等效或类似产品的比较确定价格。然而，对于许多DRD而言，没有治疗替代方案。虽然大多数司法管辖区使用内部和外部参考定价的组合，但那些单独实施内部参考定价的司法管辖区（例如澳大利亚）采用了额外的策略，以尽量减少自由定价的机会。一种这样的策略，基于价值的定价，将药物的支付与实现的价值而不是数量联系起来（例如，澳大利亚、法国、德国和英国）。两种基于价值的定价模型已在司法管辖区应用：（1）成本效益模型和（2）多属性模型。

案例研究

图1总结了评估的一些DRDs，每种药物的信息来源国家/司法管辖区，以及每个国家每种产品的最终HTA建议（尽管在特定情况下，覆盖范围/资格标准可能存在一些差异（例如，仅SMA 1型的Spinraza与SMA 1-3型）。只有一个国家，法国，对所有七种药物进行了审查并提出了积极的建议，尽管德国在评估中对六种药物提出了积极建议。在所有其他国家，至少有一种药物收到了负面建议。未发现患者和临床医生参与的机会程度与推荐类型之间的关系。法国和德国都没有比比较国更广泛地吸引患者和临床医生的流程。事实上，苏格兰因其患者和临床医生参与过程而得到广泛认可，对其中两种药物提出了负面建议。同样，HTA要求和推荐类型之间没有关系。法国和德国要求进行预算影响分析（包括所有国家），并考虑经济分析的结果，以深入了解“资金价值”。

罕见病药物（DRDs）虽然带来了重要的健康益处，在加拿大和世界各地，在传统卫生经济技术评估（HTA）、报销和定价流程中仍存在挑战。考虑到患者人数少和疾病异质性，支持其临床和成本效益的证据往往有限，导致重大决策的不确定性。为了应对这些挑战，加拿大最近提出了改进流程，以管理决策的不确定性，同时改善患者准入。然而，这些过程中的具体步骤和条款或条件，包括患者和临床医生参与的机会，尚未确定。当支付方寻求制定备选方案时，从其他国家中类似经验中获得的关键经验，以及加拿大利益相关者的见解，可能有助于为他们的审议提供信息，并确保任何修改的流程都反映了可用的“真实世界”证据。我们比较了与加拿大类似的国家的HTA参与的DRD报销和定价流程，以制定建议，供加拿大目前正在进行的正式的政府主导的多部门讨论中考虑。

我们进行了（i）根据已发布的对DRD的HTA、报销和定价流程的方法指南进行了概况性综述，（ii）关键信息提供者访谈，（iii）一些DRD的报销状态的案例研究，以及（iv）多方利益相关者咨询线上思享会。

结果：对于DRDs的HTA参与的定价和报销流程

具体而言，在法国、德国和荷兰，一旦孤儿药物产品获得监管批准，其治疗价值即被视为已被证明（即无需HTA），只要其年度预算影响分别不超过3000万欧元、5000万欧元和250万欧元，患者就可以以制造商规定的价格获得该产品。如果超过阈值，通过标准HTA过程评估价值。在法国，如果他们是“创新”的，需要HTA的孤儿药品可能是快速审批。同样，在意大利，孤儿药以及那些“具有特殊治疗和社会重要性”或仅在医院使用的孤儿药都有资格接受加速审查（即，在提交申请后100天完成，而不是标准的180天）。药物的“创新性”取决于每种适应症，而不是每种产品，使用三个标准：（1）未满足的治疗需求，（2）增加的治疗价值，以及（3）临床试验的质量。

大约两年前，苏格兰实施了其超罕药物计划。通过该途径获得的药物必须符合超罕产品的定义，并对其临床和成本效益进行全面评估。然后，他们在苏格兰国民医疗服务体系（NHS）提供长达三年的服务，在此期间，他们的有效性得到了证明。超罕药品被定义为治疗慢性和严重致残疾病的药品，在苏格兰，每50000人中就有不到1人需要高度专业化的管理。在澳大利亚，在通过标准程序进行审查后，收到否定报销决定的DRD可被救生药物计划（LSDP）考虑。LSDP中列出的药物不符合成本效益要求，但被认为是临床有效的，可以治疗一种明确定义的疾病，而没有其他非药物治疗方式。此外，每年的费用对患者及其监护人构成了不合理的负担。

在剩下的司法管辖区，所有这些司法管辖区都只通过标准的集中审查程序来考虑DRDs，HTA对所需临床证据的数量和类型采用了更为可靠的方法，期望值也不那么严格。

HTA要求

一般来说，很少有集中审查过程明确了正式的DRD特定HTA要求（例如，明确的临床研究类型和经济分析），但是一些国家发布了对DRD有影响的试验设计指南。例如，在法国、德国和瑞典，替代终点（如果经过验证）被视为可接受的临床效果/有效性度量。几乎所有流程都将患者报告的健康相关生活质量（HRQOL）结果视为硬性终点。在法国和瑞典，当不存在有效的治疗替代方案时，历史对照可作为对照。根据相对大小和可能的重要性（英国）或是否符合许可适应症（法国），考虑事后分组数据的程度有所不同。然而，一般而言，不接受将治疗效果外推到更广泛的患者群体（即，超出临床试验范围）。德国是一个对DRD做出明确让步的司法管辖区。其HTA机构接受孤儿药物状态治疗的临床结果差异的较低的统计显著性水平。向瑞典、荷兰、苏格兰、英格兰和威尔士的HTA知情报销审查流程提交的文件必须包括成本效益（通常是成本效用）分析。在西班牙，在国家和地区两级，制造商都被要求提交成本效益的证据，以便于成本和后果的比较，但该证据所包含的内容并不具体。德国和瑞典是对孤儿药治疗有不同要求的两个国家。在德国，只有当孤儿药物超过5000万欧元的年度预算阈值时，才会进行成本效益分析。在瑞典，孤儿药需要成本效益，但不需要

预算影响分析。

决策过程

除少数例外情况外，在DRD需要全面评估和审查的情况下，与对于非DRD，流程和委员会都与做出报销决定的流程和委员会不同。澳大利亚和英国例外（NICE和SMC）。在苏格兰，符合超罕药物新途径标准的DRD接受SMC的标准初始评估，然后通过患者准入计划（PAS）提供长达三年的DRD，同时产生关于其有效性的进一步证据。PAS必须符合患者准入计划评估小组认为可接受的条件，该评估小组独立于SMC。一旦产生额外证据，DRD将进行重新评估，包括患者和临床医生参与（PACE）会议。重新评估的结果包括：（1）接受使用，（2）接受限制使用，或（3）不建议使用。

定价

在大多数司法管辖区，DRD的定价程序与非DRD的相同。它们包括多种策略，通常包括参考定价（例如，澳大利亚、法国、德国、新西兰、荷兰和瑞典）。参考定价有两种类型——内部和/或外部。后者以一个或多个国家的产品价格为基准，以协商管辖区实际支付的价格。前者涉及根据药理学或治疗组内等效或类似产品的比较确定价格。然而，对于许多DRD而言，没有治疗替代方案。虽然大多数司法管辖区使用内部和外部参考定价的组合，但那些单独实施内部参考定价的司法管辖区（例如澳大利亚）采用了额外的策略，以尽量减少自由定价的机会。一种这样的策略，基于价值的定价，将药物的支付与实现的价值而不是数量联系起来（例如，澳大利亚、法国、德国和英国）。两种基于价值的定价模型已在司法管辖区应用：（1）成本效益模型和（2）多属性模型。

案例研究

图1总结了评估的一些DRDs，每种药物的信息来源国家/司法管辖区，以及每个国家每种产品的最终HTA建议（尽管在特定情况下，覆盖范围/资格标准可能存在一些差异（例如，仅SMA 1型的Spinraza与SMA 1-3型）。只有一个国家，法国，对所有七种药物进行了审查并提出了积极的建议，尽管德国在评估中对六种药物提出了积极建议。在所有其他国家，至少有一种药物收到了负面建议。未发现患者和临床医生参与的机会程度与推荐类型之间的关系。法国和德国都没有比比较国更广泛地吸引患者和临床医生的流程。事实上，苏格兰因其患者和临床医生参与过程而得到广泛认可，对其中两种药物提出了负面建议。同样，HTA要求和推荐类型之间没有关系。法国和德国要求进行预算影响分析（包括所有国家），并考虑经济分析的结果，以深入了解“资金价值”。

结论

没有“灵丹妙药”解决方案来应对HTA评估和DRD报销中固有的挑战。不同司法管辖区正在使用各种方法来处理DRD的评估，此外还有各种机制来实现报销和患者准入。随着加拿大重新审视DRD的报销和定价流程，应考虑与利益相关者参与、收集可靠的真实世界数据以支持创新的报销计划以及应考虑不同的融资模式在实现公平准入方面的作用。

Stafnski et al. Orphanet Journal of Rare Diseases (2022) 17:258