成人感染性心内膜炎危重患者的脑血管并发症和结局

背景

神经系统并发症与感染性心内膜炎 (IE) 患者的不良预后相关。尽管指南建议在 IE 患者评估中进行系统脑成像，但从未在危重患者中评估早期脑成像结果与结果之间的关联。我们的目的是评估 CT 定义的神经系统并发症与危重 IE 患者的功能结果之间的关联。

方法

这项回顾性队列研究纳入了在三级医院内科 ICU 住院的连续严重左侧 IE 患者。没有基线脑部 CT 的患者被排除在外。基线 CT 扫描分为五个相互排斥的类别（正常、中度至重度缺血性中风、轻微缺血性脑中风、颅内出血、其他异常 CT）。主要终点是 1 年的良好结果，由 0-3 的改良 Rankin 量表评分定义。

结果

2011 年 6 月 1 日至 2018 年 7 月 31 日期间，共纳入 156 名患者。其中，87/156 (56%) 有 CT 定义的神经系统并发症，包括中重度缺血性卒中 ( n  = 33/156, 21%)、颅内出血 ( n = 24/156, 15%)、轻微缺血性中风 ( n  = 29/156, 19%)，其他 ( n = 3/156，2%）。一年后，69 名 (45%) 患者取得了良好的结果。在多变量分析中与有利结果负相关的因素是中度至重度缺血性卒中（OR 0.37，95%CI 0.14-0.95）和年龄（OR 0.94，95%CI 0.91-0.97）。相比之下，格拉斯哥昏迷量表的评分与良好的结果呈正相关（每增加 1 分，OR 1.23，95%CI 1.08–1.42）。在手术患者中进行的敏感性分析揭示了类似的发现。与正常 CT 相比，只有中度至重度缺血性卒中与更频繁的术后神经系统并发症相关（n  = 8/23 (35%) vs n  = 1/46 (2%)，P< 0.01）。

结论

中度至重度缺血性卒中对危重 IE 患者的 1 年功能结果有独立的负面影响；而其他并发症，包括颅内出血，则没有这种影响。

介绍

尽管在其管理方面取得了进展，但感染性心内膜炎 (IE )仍然与高院内死亡率和长期死亡率相关。20–55 %的左侧 IE患者会出现神经系统并发症，并且与死亡率增和功能结果较差相关。大多数有神经系统并发症的 IE 患者都有手术指征，但在这种情况下是否应该禁忌或延迟手术仍有争议。国际指南建议在具有神经系统症状的急性 IE 患者的术前评估期间使用脑成像。IE 患者经常需要入住重症病房 (ICU) ，重症 IE 患者具有特定特征，例如金黄色葡萄球菌受累程度较高、神经系统并发症发生率较高以及长期死亡率增加。在重症患者中，脑成像至关重要，因为混杂因素如脓毒症或代谢性脑病以及镇静药物的使用可能会影响临床神经学评估。因此，不确定在不太严重的患者中进行的研究结果以及使用基于症状的神经系统并发症分类是否可以外推到危重患者。然而，很少有研究调查危重 IE 患者的神经系统并发症，并且这些研究的结果相互矛盾，特别是关于这些并发症对预后的影响。虽然大多数回顾性研究无法检测到神经系统并发症与结果之间的关联，一项前瞻性多中心研究确定了神经功能衰竭（格拉斯哥昏迷量表 (GCS) 评分 < 10） 与死亡率之间的独立关联。此外，最近的一项回顾性多中心研究确定了中风（缺血性或出血性）与死亡率之间的关联。除了人口差异和可能的转诊偏倚外，这些相互矛盾的结果可能反映了神经系统并发症定义和诊断的差异。 具体而言，这些研究均未报告系统使用脑成像（计算机断层扫描 (CT) 扫描或磁共振成像 (MRI）。虽然 MRI 已被提议用于 IE 患者的初步评估，但这种成像技术对于病情不稳定的危重患者来说是不切实际的，而 CT 扫描仍然是首选的神经影像学技术 。然而，据我们所知，还没有具体的研究评估系统 CT 扫描成像对 IE 危重患者的诊断和预后价值。我们的目的是评估 CT 定义基线神经系统并发症与左侧 IE 危重患者功能结果之间关联。

方法，设计

我们在 2011 年 6 月 1 日至 2018 年 7 月 31 日期间对法国巴黎一家心脏手术和 IE 治疗三级转诊中心内科 ICU 收治的连续 IE 患者进行了单中心回顾性队列研究。在该中心，IE 患者由多学科 IE 团队治疗，包括心脏病专家、传染病专家、微生物学家、心脏外科医生、神经科医生、放射科医生、麻醉师和重症专家。

病人

根据 ICD-10（代码 I33（急性和亚急性心内膜炎）和/或 I38（心内膜炎，瓣膜未明确）），通过计算机搜索在当地出院数据库中筛选患者。我们纳入了所有诊断为明确的、活动性的、严重的、需要入住 ICU 的左侧 IE 的 ≥ 18 岁的连续患者。确定性 IE 是根据修改后的杜克标准定义的。如果患者在抗菌治疗前或前 30 天内入住 ICU，则 IE 被定义为活动性。严重 IE 定义为 SOFA 评分 ≥ 2，表明存在器官功能障碍。 左侧 IE 定义为涉及二尖瓣和/或主动脉瓣的 IE。左侧和右侧 IE 或与心脏植入电子设备 (CIED) 感染相关的左侧 IE 的病例也被视为左侧 IE。排除标准为：(1) 因 IE 心脏手术后转移到 ICU 的患者，(2) ICU 获得性 IE，(3) 已纳入先前 IE 研究的患者和 (4) 无可用基线脑 CT 的患者. 基线脑部 CT 定义为入住 ICU 后进行的第一次脑部 CT，或者如果未在 ICU 进行过脑部 CT，则定义为入住 ICU 前最后一次脑部 CT。IE 手术治疗后或入住 ICU 前 > 10 天进行的 CT 扫描不被视为基线脑 CT。

初步检查

所有 IE 患者都接受了初始标准化诊断检查，包括临床评估、超声心动图（经胸超声心动图 (TTE) 和经食管超声心动图 (TOE)）、常规生物学检查和细菌学检查，包括至少两次血样培养。所有 TTE/TOE 均由心脏外科的资深心脏病专家进行。植被长度在第一次超声心动图和可用的随访期间在不同平面上进行测量，并使用最大长度进行分析。必要时进行其他检查，包括冠状动脉造影、胸部、腹部和骨盆 CT 扫描 (CT-TAP) 以及脑血管成像。

伦理

当地伦理委员会 (Comité local d'éthique HUPSSD-Avicenne) 批准了这项研究（协议 CLEA-2021-191）。

数据采集

使用序贯器官衰竭评估 (SOFA) 和 GCS 评分 评估每个患者在 ICU 入院时的状况，两者都是前瞻性计算的。如果患者在入住 ICU 时服用镇静剂，则记录镇静前可用的最后一次 GCS 并将其用于分析。如果最初的脑部 CT 扫描显示中风，则使用美国国立卫生研究院中风量表(NIHSS) 评估临床严重程度。必要时，NIHSS 由神经学家 (TR) 使用经过验证的方法进行回顾性评估。 神经系统症状由神经科医生 (TR) 根据高级重症医师进行的系统初始临床检查进行回顾性评估。免疫抑制被定义为人类免疫缺陷病毒感染、恶性肿瘤、长期使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂。

IE

社区获得性 IE 定义为在入院后 48 小时内被诊断为不符合医疗保健相关感染标准的患者的 IE。根据目前的定义，医疗保健相关 IE 被分类为院内或非院内。IE 诊断日期被定义为第一次获得阳性血培养的日期，或者在血培养阴性 IE 的情况下，定义为第一次超声心动图显示与 IE 一致的发现的日期。

外科手术

根据欧洲指南，在整个 ICU 逗留期间评估手术适应症，并进一步分为紧急（24 小时内）、紧急（7 天内）或非紧急（手术可以推迟 1 或 2 周的抗菌药物）治疗）。

神经影像学

收集了由高级放射科医师进行的基线脑部 CT 扫描的第一份报告。神经科医生 (TR) 使用标准化方法对来自该 CT 扫描的图像进行了重新分析，并且对第一次报告的成像、临床数据、结果和患者接受任何其他脑部成像不知情。然后将放射学报告的结果与第二次解释进行比较，如果存在差异，则由另一位神经科医生 (PJ) 进行第三次解释，他对所有相关数据和之前的两种解释都不知情。根据先验定义的网格，在基线脑部 CT 扫描上评估脑部病变的存在：缺血性中风 (IS)，包括地形图和体积（使用半定量 ASPECT 和 PC-ASPECT 量表进行评估） 、出血转化 (HT)（根据 ECASS-2 分类分类）、实质内出血 (IPH)、蛛网膜下腔出血 (SAH)、硬膜下出血 (SDH)、硬膜外出血 (EDH)、脓肿、脓胸和真菌性动脉瘤。基线脑部 CT 扫描分为五个相互排斥的类别：正常、中度至重度缺血性中风、轻微缺血性中风、脑出血和其他感染性并发症。中重度缺血性卒中定义（改编自 ）为累及大脑中动脉 (MCA) 区域且 ASPECT 评分≤ 7 和/或累及大脑后动脉区域且 PC-ASPECT 评分的缺血性卒中≤ 7 和/或多区域缺血性中风，其中至少有两个 ≥ 15 mm 的病变涉及至少两个不同的血管区域。所有不符合这些标准的缺血性中风都被归类为“小缺血性中风”。脑出血包括 IPH、SAH、HT（轻微的非融合性瘀点除外）、SDH 和 EDH。其他感染性并发症包括脑脓肿、脓胸和弥漫性脑水肿。具有几种不同放射学病变的患者分类如下：（1）基线CT正常的患者被归类为“正常CT”类别；(2) 中重度缺血性脑卒中患者和任何其他放射学病变归入“中重度缺血性脑卒中”类别；(3) 脑出血并伴有轻微缺血性中风或其他感染性并发症的患者被归入“脑出血”类别；(4) 患有轻微缺血性中风和另一种感染性并发症的患者被归类为“轻微缺血性中风”类别。

端点

主要终点是入住 ICU 1 年后功能良好的患者比例。使用改良的 Rankin 量表（mRS，范围从 0 到 6，0分表示没有残疾，较高的分数表示更严重的残疾，6 分表示死亡）评估结果。良好的功能结果定义为 mRS 评分在 0（无症状）和 3（中度残疾）之间。使用标准化的验证问卷评估 mRS，通过查看病历，或者当可用数据不足时，通过联系患者的主治医生。次要终点是严重术后神经系统并发症的风险（定义为新的有症状的神经系统事件，任何脑成像出现新的异常和/或由于神经系统事件和/或由于神经系统疾病导致的新住院或 ICU 入院事件）在手术后 90 天内。两名神经重症医师（TR、RS）通过病历分析将死因分类为“神经性”、“心力衰竭或心源性休克”、“脓毒症或脓毒性休克”或“其他”。

由于预计人数非常少，基线 CT 扫描归类为“其他感染性并发症”的患者被排除在结果分析之外。

统计分析

数据表示为分类变量的计数和频率以及定量变量的中位数 [四分位数间距]。对分类变量使用χ2检验或 Fisher 精确检验，对连续变量使用 Mann-Whitney 检验进行亚组间的单变量比较。为了在一年内确定不良结果的独立预测因子，我们使用多变量逻辑回归模型，在以下变量中使用向后选择程序：基线脑 CT 类别和与单变量分析中感兴趣的结果相关的所有基线特征（P< 0.1。为避免共线性，当包含多个成分（例如 Charlson 合并症指数或非神经性 SOFA）的评分及其单个成分之一与感兴趣的结果相关时，只有多成分评分包含在多变量中分析。测试连续变量的对数线性，如有必要，根据临床相关的截止值或中值对变量进行分类。测试了变量和 2×2 相互作用之间的共线性。对每个类别的基线脑 CT 进行单独回归分析。与结果相关的程度表示为比值比 (OR) 和 95% 置信区间 (95% CI)。缺失数据采用成对删除法处理。所有测试都是双面的，P-值<0.05被认为具有统计学意义。所有分析均使用 R 版本 3.5.2进行。

结果

人口

研究期间共有 284 名患者符合纳入标准，其中 128 名患者因预先指定的排除标准而被排除（图 1）。该队列包括156 名患者（年龄 63 岁 (54–70)，71% 为男性，表1 ）。由于缺乏基线脑部 CT 而被排除在外的 42 名患者与队列中包括的患者之间的人口统计学特征和结果没有显著差异。150/156 名患者 (96%) 在指数发作前没有残疾 (mRS < 2)。IE 诊断和入住 ICU 之间的时间为 2 (1–7) 天。132/156 (85%) 名患者进行了基线对比脑 CT，其余 24/156 (15%) 名患者进行了非对比 CT。IE 诊断和基线脑 CT 之间的时间为 3（1-8）天。156/156 (100%) 患者进行TTE，145/156 (93%) 患者进行TOE，127/156 (81%) 患者进行CT-TAP。

神经系统并发症

87/156 (56%) 名患者在基线脑 CT 扫描中有≥ 1 种神经系统并发症。基线脑CT扫描的详细结果见表2。使用先前描述的分类规则，患者被分类如下：正常脑 CT 扫描（n  = 67, 43%），中重度缺血性中风（n  = 33, 21%），轻微缺血性中风（n  = 29, 19%）、脑出血（n  =24、15%）、其他感染并发症（n = 3, 2%)。在基线 CT 扫描有 ≥ 1 个病灶的患者中，41/87 (46%) 出现局灶性神经系统症状，29/87 (33%) 出现意识模糊，18/87 (20%) 出现意识水平下降，20 /87 (22%) 没有神经系统症状。中度至重度 IS 患者的基线 NIHSS 为 10 (3–18)，轻微缺血性卒中患者为 2 (0–6)，脑出血患者为 5 (2–14)。52 例 MCA 缺血性卒中患者的 ASPECT 评分为 9 (8, 9)，24 例后循环 IS 患者的 Pc-ASPECT 评分为 9 (8, 9)。2/75 (3%) 的缺血性中风患者接受静脉溶栓治疗，1/75 (2%) 接受血管内再通治疗。15/156 (9%) 名患者接受了导管血管造影术，其中 4 名患者发现霉菌性动脉瘤。确定所有 4 个真菌性动脉瘤均接受了血管内治疗。没有患者接受神经外科手术。

手术治疗

136/156 (87%) 名患者需要急诊或紧急手术，其中 108/136 (79%) 名患者接受了手术。28/136 (21%) 患者尽管有紧急或紧急指征，但由于（非排他性原因）被拒绝手术：神经系统并发症（14/28，50%）、并存疾病（14/28、50 %)、多器官衰竭 (8/28, 29%)、预期手术技术困难 (4/28, 14%)、药物治疗改善 (2/28, 8%) 或患者选择 (1/28, 4 %)。尽管有适应症但拒绝手术的患者比例在有或没有 CT 定义的神经系统并发症的患者之间没有显著差异。IE 诊断和手术之间的延迟为 7（4-15）天（中度至重度缺血性中风 9（4-14）天，轻度缺血性中风 5（4-12）天，脑出血 10（4-19）天天，P= 0.71）。

一年的成果

IE 诊断后一年，2/156 (1%) 患者失访，mRS 可用于 154 名患者。69/154 (45%) 名患者在一年内取得良好结果 (mRS 0–3)（图 2）。在存活一年的患者中，只有 5/74 (7%) 有严重残疾 (mRS 4–5)。除了基线脑部 CT 扫描类别外，多变量模型中包含的与单变量分析结果相关的变量包括年龄、基线 GCS 评分、非神经性 SOFA、Charlson 合并症指数和二尖瓣受累阀门。在多变量分析中，中度至重度缺血性卒中与一年后良好功能结果的概率较低独立相关（实现良好结果的 OR = 0.37 [IC 95% 0.14–0.95]，P= 0.038)（表3）。相比之下，脑出血、轻微缺血性中风或正常 CT 扫描与一年结果无关。在多变量模型中包括变量“严重反流”的敏感性分析产生了相似的结果（附加文件4：表 S4）。1 年时，80/154 (52%) 名患者死亡。26/80 (33%) 患者的死亡原因是神经系统的，36/80 (45%) 的患者死于脓毒症或感染性休克，11/80 (14%) 的患者死于心力衰竭或心源性休克，7 (9%) 的患者死于其他原因 (表4 )。大多数神经系统原因导致的死亡 (22/26, 85%) 发生在停止维持生命的治疗之后。IE 诊断和死亡之间的中位延迟为 22 (9–43) 天。一年的 Rankin 分数分布：A。根据基线 CT 扫描结果，整个队列一年时的 Rankin 分布；乙。根据基线术前 CT 扫描结果，手术患者一年时分布。在 A 和 B 中，红线表示具有良好 (mRS 0–3) 或不利 (mRS 4–6) 结果的患者之间的界限。

手术患者的一年结果

在接受急诊或紧急手术的 108 名患者中，有 1 名患者失访，61/107 (57%) 名患者在一年内取得了良好的结果 (mRS 0–3)。(图 2 )。在多变量分析中，中度至重度 IS、年龄和 GCS 与手术患者的不良功能结果独立相关（表3）。一年时，42/108 (39%) 手术患者死亡。共有 12/108 (11%) 名手术患者在手术后 90 天内出现严重的术后神经并发症（表5）。与脑部 CT 扫描正常的患者相比，只有被诊断为中度至重度缺血性卒中的患者术后严重神经并发症的发生率显著更高（8/23（35%）对 1/46（2%），P< 0.01)。手术后 14 [IQR 5；21] 天诊断出严重的神经系统并发症。28 名患者在 IE 诊断后不到 4 周（中位数 10 [IQR 4;15] 天）接受了手术，尽管有理论上的神经系统禁忌症：导致昏迷的严重缺血性卒中（n  = 10）或脑出血（n = 18，包括：HT n  = 5/18；SAH n  = 4/18；IPH n  = 2/18；SAH 和 IPH n  = 5/18 和 SDH n的关联 = 2/18）。这些患者中有一半 (14/28) 在一年时有良好的结果 (mRS = 0–3)。尽管有出血性神经系统禁忌症，但手术的患者比尽管有缺血性禁忌症而手术的患者更频繁地获得良好结果（一年时 mRS 0-3 分别为 67% 和 20%，P= 0.046）。尽管存在出血禁忌症，但除一名患者外，所有患者均接受了造影剂脑部 CT，并且在造影剂 CT 上发现动脉瘤的所有患者中都进行了导管血管造影术（n  = 3）。

讨论

需要入住 ICU 的重症 IE 患者的大型回顾性队列中，56% 的患者诊断出基线 CT 扫描发现的神经系统并发症。我们确定了中度至重度缺血性卒中与不良长期功能结果之间的独立关联。相比之下，脑出血患者的结果与基线脑部 CT 扫描正常的患者的结果没有差异。45% 的患者结果良好，只有非常有限的患者 (3%) 幸存并出现严重残疾 (mRS 4 或 5)。我们的多变量模型在一年内确定了三个独立的预后因素，即基线 GCS、中度至重度缺血性卒中和年龄。这一结果突出了对这些患者进行多模态神经学评估的价值。我们在此报告基于系统脑 CT 双重读取的标准化和可重复分类。根据在不太严重的患者中获得的结果， CT定义的中度至重度缺血性卒中是我们研究中唯一与功能结果独立相关的神经系统并发症。脑出血患者中，我们发现了各种各样的出血部位，反映潜在机制多样性。我们报告了两例 SDH，证实了最近关于并发 SDH 的真菌性动脉瘤的报告，这是一种临床医生应该注意的罕见并发症。在手术患者中，11% 出现术后严重神经系统并发症，只有中度至重度缺血性卒中与这些并发症的发生率增加有关。在我们的人群中，神经缺血性术后并发症比出血性并发症更常见，这一观察结果与最近的报道一致。在我们的研究中，有或没有脑出血的患者的一年功能结果和严重神经系统术后并发症的发生率没有差异。特别令人感兴趣的是，尽管发生脑出血，但手术患者没有发生出血性神经系统并发症。在我们的研究中，根据现行指南，26% 的手术患者有神经系统禁忌症。 在这些患者中，只有非常有限的数据，出血性禁忌症患者的功能结果明显好于缺血性禁忌症患者。几项研究评估了脑出血对手术患者预后的影响，这些研究都是观察性和回顾性的，但结果相互矛盾。最近的一些研究报告称，这些患者的术后神经系统并发症发生率低于之前描述的。大多数国际指南建议脑出血患者延迟手术≥ 4 周但一些作者建议缩短这种延迟，特别是对于有紧急适应症的患者。我们在此报告了尽管存在理论上的神经系统禁忌症，仍有 50% 的手术患者获得了良好的结果。由于我们研究的回顾性性质，所有尽管有神经系统禁忌症但仍接受手术的患者都是经过挑选的患者，包括许多有少量或中度脑出血且造影剂 CT 扫描排除了任何动脉瘤的患者。我们的数据虽然是回顾性的且患者数量有限，但对当前的指南提出质疑，并表明有必要进行更大规模的前瞻性研究。我们的研究存在局限性，包括其回顾性单中心设计所固有的局限性。我们选择对每个基线 CT 扫描类别进行单独的回归分析，针对每个 CT 扫描结果比较具有该特定结果的患者与所有其他结果的患者。这种选择是有争议的，因为也可以进行将“基线 CT 扫描结果”视为 4 类变量的单一回归分析。我们的选择基于以下两个考虑：首先，这种方法以前曾用于探索各种疾病预后因素的研究中。最重要的是，完全相同的方法已用于之前的一项重要研究中，该研究探讨了 CT 扫描对 1345 名非重症 IE 患者结果的影响 6。因此，这种选择可以更容易地与已经发表的关于不太严重的患者的数据进行比较。其次，由于事件数量相对较少（一年的良好结果），必须限制多变量分析的自由度数。使用 4 类“CT 扫描结果”变量会增加这个数字。排除没有可用基线 CT 扫描的患者（占筛选纳入我们队列的患者的 14%）可能导致对神经系统并发症发生率的错误估计。这种排除可能涉及最严重的患者，他们可能被认为太不稳定而无法进行脑成像，以及没有神经系统症状的较不严重的患者，在这些患者中，神经系统损伤的可能性可能被估计很低。值得注意的是，我们观察到因缺乏基线 CT 扫描而被排除的患者与队列中的患者之间没有结果差异。我们中心强烈鼓励决定进行脑成像，因为接受此类手术的筛查患者比例很高（> 90%）。尽管如此，仍有可能存在残留的未测量混杂因素。研究中心（三级转诊中心）的性质也可能导致偏倚，因为具有复杂形式的 IE 和手术适应症的患者在这样的中心可能过多。最后，我们报告了系统 CT 扫描的使用，而不是 MRI，正如之前在不太严重的患者中报道的那样。这可能导致对神经系统并发症的诊断不足，尤其是小的缺血性中风和微出血。

结论

在入住 ICU 的危重 IE 患者中，CT 定义的神经系统并发症很常见。在这些并发症中，只有中度至重度缺血性卒中与不利的一年功能结果独立相关。与其他患者相比，中度至重度缺血性卒中患者的神经系统术后并发症更为常见，尤其是那些术前脑出血的患者。我们的数据表明，在重度 IE 患者中，入住 ICU 时进行的脑部 CT 研究为神经系统并发症的诊断提供了有价值的信息。此外，在 IE 的早期阶段识别中度至重度缺血性卒中可能具有重要预后意义。

Rambaud et al. Annals of Intensive Care (2022) 12:119 https://doi.org/10.1186/s13613-022-01086-6

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