基于血液的生物标志物，能否替代超声进行肝癌早期筛查？

肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要组织学亚型，占原发性肝癌的90%，在全世界癌症相关死亡率排名上位列第三位。尽管大多数种类的癌症死亡率都在逐年下降，但是HCC却不同，仍然是全球癌症相关死亡因素增长最快的癌种之一。

HCC患者的高死亡率是由多种因素造成的，其中重要的因素之一就是缺乏有效的早期检查策略。早期HCC患者的5年生存率可以超过70%，但是如果确诊时已是晚期，HCC患者的5年生存率将降低到5%以下。

目前国内外指南给出的HCC筛查建议包括：对肝硬化患者或者慢性乙型肝炎病毒感染患者每半年进行一次腹部超声检查，同时检测血清甲胎蛋白（AFP）。但是超声筛查仍旧有着多种局限性，包括不同患者的超声检测结果存在差异、存在假阳性结果以及超声的依从性差等，因此针对早期HCC筛查，需要更多的技术手段。

那么，基于血液的生物标志物能否帮助我们在早期发现并确诊HCC呢？是否可能提升HCC患者的生存率呢？

近期发表在《Journal of Hepatology》杂志上的研究回顾了HCC生物标志物的最新进展。

当前使用以及新兴的HCC生物标志物

在HCC领域，目前已经涌现出一批用于HCC检测的常用和新兴的生物标志物，下表则罗列了相应的生物标志物以及其作为早期HCC检测的性能概况：

选择用于早期HCC检测的II 期生物标志物

1. AFP

AFP是唯一广泛用于HCC筛查和疾病检测的生物标志物。一项荟萃分析研究结果表明：AFP联合超声检查可以将早期HCC的检测敏感性从45%提升到63%；在已发表的队列研究中，在传统的20ng/ml的临界值下，AFP对早期HCC检测具有广泛的敏感性，范围在39%~64%；特异性在76%~97%。总体而言，AFP可以和其他方式联合用于HCC早期检测，但是无法作为独立筛查技术对HCC进行监测。

2. AFP-L3

甲胎蛋白异质体（AFP-L3）只由癌变的肝细胞产生，因此已被提议用作早期HCC检测的生物标志物。根据队列研究数据显示：AFP-L3对于早期HCC检测的敏感性为49%~60%。在一项来自美国的小型三期队列研究数据显示，在HCC诊断前6个月，AFP-L3的早期敏感性为46.2%；另一项对534名患者的独立三期队列研究中，AFP-L3对早期HCC的敏感性可以达到40%。这些数据证实AFP-L3可以和其他生物标记物组合用于HCC早期筛查。

3. DCP

Des-γ 羧基凝血酶原（DCP）是另一种血清生物标志物，目前在二期以及一些三期研究中得到验证。在对131名早期HCC患者进行的二期研究显示，仅DCP的AUC-ROC曲线就可以达到0.72（AUC越高，对应模型在区分有疾病和无疾病的患者中效果就越好）。不过目前不论是作为单个生物标志物还是和诸如AFP以及AFP-L3联合检测都需要更进一步的研究。

4. DNA甲基化/cfDNA

DNA甲基化是肝癌发生的早期步骤中就会出现的变化，已经被假定为早期HCC检测的潜在循环标志物。迄今为止，DNA甲基化检测已经在多个二期临床试验中得到验证，正在探索多个甲基化组用于HCC早期检测。在一项结合多目标HCC血液检测的算法中，研究人员将3个甲基化组标记、AFP以及性别特征相结合，实现了早期HCC检测敏感性82%的结果，同时特异性也高达87%，AUC-ROC曲线则达到了0.91；在另一项针对122名HCC患者以及125名肝病患者进行cfDNA检测中发现，cfDNA可以检测出76%的早期HCC患者，同时特异性也高达91%。

目前全球范围内有多项正在探索基于DNA甲基化以及cfDNA的检测技术用于HCC早期检测的研究。

5. EV

细胞外囊泡（EV）是细胞排出的封闭结构，同样可以在血液中检测到，EV包含多种生化信号，包括遗传物质、蛋白质等，被认为可以用作早期检测HCC的生物标志物。在一项小型研究中，针对36名早期HCC患者以及26名肝硬化患者的血浆检测中，EV检测的灵敏度达到了94.4%，特异性达到了88.5%。

测试灵敏度以及依从性决定了整体有效性，两者之间相互作用示意图

研究人员表示，鉴于新型生物标志物的出现，基于血液的生物标志物对HCC进行早期筛查有着重大的应用前景。通过进一步验证并在临床实践中不断进行改善，超越基于超声的HCC筛查范式转变是可行的，基于血液的生物标志物有望在早期实现HCC诊断，为临床患者带来更多的生存获益。

参考资料： Parikh ND, Tayob N, Singal AG. Blood-based biomarkers for hepatocellular carcinoma screening: Approaching the end of the ultrasound era? J Hepatol. 2023 Jan;78(1):207-216. doi: 10.1016/j.jhep.2022.08.036. Epub 2022 Sep 8. PMID: 36089157. 

作者：甲基化 小新，转载请联系授权。

打赏