【药说】治疗高血压，需要补充叶酸吗？

崔先生带叶酸代谢基因检测报告单来到了淄博市中心医院药学门诊，其亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和甲硫氨酸合成酶还原酶（MTRR）基因检测结果显示：“通过测序分析发现受检者MTHFR基因C677T位点和A1298C位点的基因型均为CT型、AC型杂合型突变，MTRR基因A66G位点基因型为AG杂合型突变。该叶酸代谢基因突变引起脑卒中和冠心病的风险为中度风险”。MTHFR和MTRR基因突变可会引起血同型半胱氨酸（Hcy）水平的升高，如果高血压患者Hcy≥10     μmol/L，则称为高同型半胱氨酸血症，在此基础上，Hcy水平每升高5μmol/L，发生卒中的风险升高59%，冠心病风险增加32%；Hcy水平每下降3μmol/L，发生卒中风险降低24%，冠心病风险降低16%。崔先生患有高血压病和高甘油三脂血症，对这样的检测结果很是担心，那么，我们怎么看待叶酸代谢基因检测结果与发病风险的关系呢？

1、叶酸与同型半胱氨酸代谢

①叶酸转化为5-甲基四氢叶酸：叶酸又叫蝶酰谷氨酸，是B族维生素的一种，1941年首先在菠菜中被发现，由此命名为叶酸。叶酸遇热易分解，食物中的叶酸若经长时间烹煮，可损失50%～90%。叶酸主要在十二指肠及近端空肠部位吸收。叶酸进入人体内经一系列生化反应生成5-甲基四氢叶酸，这是叶酸在血液中存在的主要形式。具体过程为：叶酸在体内首先被二氢叶酸合成酶作用生成二氢叶酸，继而被二氢叶酸还原酶还原为四氢叶酸，四氢叶酸进一步转化为5,10-亚甲基四氢叶酸，其在MTHFR的催化作用下形成5-甲基四氢叶酸。MTHFR在叶酸转化利用方面起着极其重要的作用。

②甲基传递通路：5-甲基四氢叶酸在甲硫氨酸合成酶（MTR）及其辅酶维生素B12的催化下，提供一个甲基给Hcy，使之转化为甲硫氨酸，而其自身转换为四氢叶酸，甲硫氨酸则在ATP供能的情况下转化为S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。SAM是体内生化反应的甲基储备物质，可提供甲基用于蛋白质的甲基化和DNA的甲基化。SAM脱甲基化之后，自身转化为S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)，其进一步水解生成Hcy。该甲基传递通路中，甲硫氨酸合成酶可因辅助因子维生素B12被氧化而最终失活,MTRR能够通过还原型甲基化作用重新生成具有功能活性的甲硫氨酸合成酶。

③同型半胱氨酸代谢途径:Hcy一方面可以通过再次甲基化作用转化为甲硫氨酸；其二是Hcy可进入转硫基通路，在胱硫醚-β-合成酶及其辅酶维生素B6的催化下，可与丝氨酸结合形成半胱氨酸和α-酮丁酸。

2、MTHFR

MTHFR是叶酸-甲硫氨酸代谢途径中的关键酶，可催化5,10亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸，并为Hcy再甲基化为蛋氨酸提供甲基，维持Hcy在体内的正常水平。研究发现，MTHFR基因催化区C677T突变，即该基因点位的碱基C（胞嘧啶）为T（胸腺嘧啶）所取代，使编码的丙氨酸被缬氨酸代替，造成MTHFR酶活性的下降。MTHFR 677TT基因型（突变纯合型，弱代谢型）和677TC基因型（突变杂合型，中间代谢型）酶活性只有677CC型（野生纯合型，正常代谢型）酶活性的30%和65%。

MTHFR基因的变异可降低血液中5-甲基四氢叶酸水平，导致Hcy水平升高，进而引起血Hcy浓度的升高，而Hcy水平升高可促进氧化应激和血管内皮功能障碍，引起缺血性卒中、冠心病、高血压等疾病，还可引起脂质代谢紊乱，尤其与高甘油三酯血症有相关性。

调查研究表明，原发性高血压患者MTHFR CC型、CT型和TT型三者的比例分别为22.22%、47.06%和30.72%，中重度高血压患者CT、TT突变基因型比例更高，且具有更高的血Hcy和甘油三脂浓度，降低Hcy可以改善高血压，降低心血管风险。

对于为什么高Hcy可加重高血压，研究认为，Hcy可以转化为S-腺苷高半胱氨酸（SAH）,SAH是一种细胞甲基化抑制剂，高浓度的SAH可导致基因组DNA低甲基化，而这可以激活肾素-血管紧张素系统，导致高血压，这可能是MTHFR C677T基因突变增加高血压严重程度的一种机制，往往舒张压增高更为明显。

影响叶酸代谢的基因突变多种，研究发现MTHFR A1298C位点突变也会降低MTHFR酶活性，CC突变基因型酶活性约为AA型的60%。MTRR A66G 位点的基因突变，也会影响叶酸的代谢，升高Hcy水平。

对于患者崔先生而言，其叶酸代谢酶MTHFR和MTRR基因突变都是杂合型突变，药师进一步检测其血同型半胱氨酸为19.57μmol/L，建议患者早餐后补充叶酸治疗，并给予调脂治疗，嘱其规律服用沙坦类降压药。2个月后复诊，患者血压和血脂降至正常，血同型半胱氨酸降至11.25μmol/L，嘱咐患者继续规律用药，同时加用维生素B12和维生素B6，以进一步降低血同型半胱氨酸水平，降低心血管风险。因为饮酒能通过抑制亚甲基四氢叶酸还原酶的表达与激活而使Hcy蓄积，升高血Hcy水平，药师告诉患者需要限制饮酒，并注意多吃蔬菜、水果、大豆、谷类和肉类等富含叶酸食物。

供稿：药学部  司继刚

编辑：陈圆

审核：宣传科

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