K药早晚齐登顶、O+Y免疫双子星、「前后浪」TROP2 ADC狭路相逢？ | 2022年度盘点之三阴篇

TNBC（三阴性乳腺癌）占乳腺癌比例有 15%-20%，由于缺乏雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达，以及缺乏或只有低水平的HER2表达，对内分泌治疗和抗HER2靶向治疗不敏感，化疗一直是主要治疗手段。相比较于其他类型乳腺癌90%以上的5年生存率，早期TNBC的5年生存率仅77%，晚期患者仅14%。

然而，科研人员从未停止向TNBC的冲锋，其中免疫疗法和抗体药物偶联物(ADC)在今年表现尤为惊艳！2022年，又有哪些有望改写TNBC患者命运的研究成果？中国患者将迎来哪些新药新疗法？我们今天继续盘点~

K药36月EFS率84.5%！死亡风险降37%！

免疫细胞程序性死亡受体PD-1是重要的免疫检查点和免疫治疗靶点，其抑制剂可防止肿瘤细胞逃避人体免疫细胞的追杀，故被广泛用于各种肿瘤的免疫治疗。首个（也是目前唯一）获批用于早期TNBC的靶向药物，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）在年初再传捷报！《新英格兰医学杂志》（NEJM）再次发表KEYNOTE-522研究报告，公布了早期三阴性乳腺癌术前新辅助化疗＋K药的无事件生存率，这也是K药第17次登顶NEJM。

KEYNOTE-522是首个评估K药联合治疗用于早期TNBC新辅助/辅助治疗的III期随机对照研究。结果截至2021年3月23日按计划进行第四次中期分析时，中位随访39.1个月，K药联合化疗组36个月时的EFS为84.5%（95% CI，81.7-86.9），相比之下，安慰剂加化疗组为76.8%（95%CI，72.2-80.7），绝对获益7.7%！

K药联合化疗组共123例患者(15.7%)和安慰剂加化疗组共93例患者(23.8%)发生事件或死亡，36个月事件或死亡风险比：0.63（95%CI：0.48～0.82，P<0.001）。根据预先规定的统计标准（α水平为0.01034），与安慰剂加化疗组相比，K药联合化疗组无事件生存期显著改善。

无事件生存期分析中最常见的事件为远处复发，发生在K药联合化疗组的60例患者(7.7%)和安慰剂加化疗组的51例患者(13.1%)中。根据亚组分析，无论淋巴结状态、肿瘤大小、卡铂疗程、PD-L1状态、年龄、体力状态评分如何，K药联合化疗组的事件或死亡发生风险都低于安慰剂加化疗组。

总的来说，KEYNOTE-522研究中位随访39个月的结果表明无论PD-L1表达状态如何，K药联合新辅助化疗并在辅助治疗阶段继续使用使EFS事件的风险显着降低了37%，明显提高生存获益，为高危早期三阴性乳腺癌的免疫治疗开创了新局面。

11月7日，中国国家药监局官网显示，PD-1抑制剂帕博利珠单抗新适应症上市申请获得批准，用于经充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1(综合阳性评分(CPS)≥20)的早期高危TNBC患者的治疗。

K药一线治疗晚期TNBCOS延长近50%！

年中，晚期TNBC治疗迎来重大突破：KEYNOTE-355研究最终分析结果，对于PD-L1高表达晚期TNBC，在一线标准化疗中加入帕博利珠单抗，可显著延长患者OS近50%！于是，K药又双叒登顶NEJM。

KEYNOTE-355研究是一项双盲、随机对照、多中心的III期临床研究，纳入847例未经治疗的转移性或初治的局部复发不可手术的TNBC患者（DFS > 6个月），主要终点是在那些病患肿瘤表达PD-L1且CPS为10或以上（CPS-10亚群）、病患肿瘤表达PD-L1且CPS>1（CPS-1亚群）、意向性治疗（ITT）人群中的无进展生存期（PFS）与OS。

在第二次期中分析时，结果显示对于CPS≥10的TNBC患者，与安慰剂联合化疗相比，采用帕博利珠单抗联合化疗达到PFS的显著获益。

本次最终分析结果显示，经过中位44.1个月的随访后，在CPS≥10的亚组中，帕博利珠单抗组的中位OS为23.0个月，相较于对照组的16.1个月，生存显著改善（HR=0.73；95% CI，0.55-0.95；双侧P=0.0185）；在CPS≥1的亚组中，两组无显著差异（帕博利珠单抗组17.6个月，对照组16.0个月，P=0.1125）。ITT人群的OS结果为帕博利珠单抗组17.2个月，对照组15.5个月（HR=0.89；95% CI，0.76-1.05）。在CPS≥10的亚组中，帕博利珠单抗的客观缓解率（ORR）达52.7%，缓解的中位持续时间为12.8个月，对照组ORR为40.8%，中位持续时间为7.3个月。PFS结果与期中分析显示的显著获益一致。 

KEYNOTE-355总生存结果表明，对于PD-L1高表达晚期三阴性乳腺癌，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗显著改善患者总生存，这也成为了首个延长上述患者总生存期的免疫疗法。

NEJM同期配发的社论高度称赞KEYNOTE-355重要意义，将其与2005年发表的曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌结果类比，并引用当时评论指出KEYNOTE-355结果“不是渐进式的，而是颠覆式的”。这也将进一步打开免疫治疗在乳腺癌领域的应用，为TNBC患者提供更多的治疗选择。

O+Y免疫双子星挑战TNBC再迎免疫治疗新模式

在今年ESMO大会上，有多项重磅研究结果公布于众，其中BELLINI临床试验阶段性结果引人注目。有研究已表明在新辅助化疗（CTx）中加入免疫检查点阻断可改善早期TNBC患者的预后，但在很大程度上尚不清楚哪些患者真正受益于ICB以及哪些患者可以将CTx降级。此外，在抗PD-1的基础上加入抗CTLA4在早期TNBC中尚未探讨过。 

II期BELLINI作为非随机、术前的对照研究，分为PD-1抑制剂纳武利尤单抗组、纳武利尤单抗＋细胞毒性T淋巴细胞相关抗原CTLA-4抑制剂伊匹木单抗组各15例患者。治疗时间为4周，4周后转入新辅助化疗或手术。主要研究终点为4周治疗后，CD8阳性T淋巴细胞和（或）γ干扰素表达倍增比例。

治疗效果方面，16例接受纳武利尤单抗治疗的患者中有3例在4周后达到PR (19%) ，接受纳武利尤单抗+伊匹单抗治疗的15例患者中有4例在4周后达到PR (27%)。

这7例有效患者中，3例为高TIL(≥50%)，4例为中TIL (11%~49%)，在结果分析时，TIL低(5%~10%)的患者未观察到应答。

MRI发生的变化发生在接受2个周期纳武利尤单抗治疗后达到pCR的患者中。

4周后的免疫反应方面，纳武利尤单抗±伊匹木单抗组相比，CD8阳性T淋巴细胞和（或）γ干扰素表达倍增的比例为60%比53.3%。

基线和免疫反应方面，有应答者sTILs和CD8没有明显升高，所有应答者的TILs均≥40%，有反应者与无反应者有都有更高的干扰素-γ表达，他们的CD8 T细胞更接近肿瘤细胞。

ctDNA清除率和放射学缓解方面，免疫治疗（纳武利尤单抗±伊匹木单抗）4周后循环肿瘤DNA完全清除率位24%（6例）。基线水平可检测到循环肿瘤DNA占83%（25例）。对于MRI显示部分缓解的所有患者中，他们的ctDNA要么为阴性，要么在4周时水平都降低了50%。

总的来说，第一项基于TILs研究纳武利尤单抗+伊匹单抗联合治疗TNBC患者的临床试验BELLINI临床无疑取得了相当可观的成果，相信未来O+Y有希望成为TNBC免疫治疗界的新星，广大研究者和患者朋友都期待着研究团队目前和未来进行的工作，他们无疑将推动TNBC化疗下降阶梯的边界，书写新的序章。

Trop-2 ADC基石研究大胜收官OS/PFS双获益！

戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，Trodelvy）是一款First in class抗Trop-2 ADC。由抗TROP- 2单抗和细胞毒SN-38组成。该药在乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设，是泛癌种的使用药物。

基于ASCENT III期的积极结果，戈沙妥珠单抗于2020年4月首次获得FDA加速批准，用于治疗转移性TNBC患者，成为全球首款获批上市的靶向TROP-2的ADC。而这项基石研究，终于在今年的ASCO上大胜收官。

ASCENT研究是一项国际多中心、随机对照、开放标签的III期临床试验，旨在比较戈沙妥珠单抗与单药化疗对复发或难治转移性TNBC患者的疗效和安全性。

截至2021年2月25日，本次研究结果显示，SG （n=235）相较TPC （n=233）显著改善了PFS（中位PFS：5.6 vs 1.7 个月，HR=0.39；P< 0.0001）和OS（中位OS：12.1 vs 6.7个月；HR=0.48；P< 0.0001）。SG组24个月时的OS率为22.4% （95% CI， 16.8-28.5）， TPC组为5.2% （95% CI， 2.5-9.4）。

今年6月10日，中国国家药监局官网最新公示，戈沙妥珠单抗的上市申请已获批，此次获批的适应症为：治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。

TROP-2ADC一线治疗晚期TNBCORR高达74%！

在戈沙妥珠单抗强势登陆中国之际，成就“神药”DS-8201的阿斯利康和第一三共已推出对标戈沙妥珠单抗的新型TROP-2 ADC药物Dato-DXd（datopotamab deruxtecan，DS-1062）。今年ESMO BC大会上报道的Ⅰb/Ⅱ期BEGONIA研究——Dato-DXd联合抗PD-L1抗体度伐利尤单抗一线治疗晚期TNBC成绩亮眼！

BEGONIA是一项正在进行的2部分、开放标签研究，旨在评价度伐利尤单抗（简称D）联合其他疗法（包括ADC）用于a/mTNBC一线治疗的疗效和安全性。

ESMO BC会议期间分享的为研究第一部分中Dato-DXd＋D队列的初步结果。该队列患者接受Dato-DXd 6 mg/kg + D 1120 mg静脉给药，每3周一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。此次分析的数据截止日期为2021年11月，仍有83%患者接受治疗。

在中位随访3.9个月（范围，2-6）时，双联治疗在27名可评估反应的患者中获得了74%的确证ORR（95%CI，54%-89%）：20例达到PR（部分缓解）/CR（完全缓解），其中CR 2例（7%），PR 18例（67%）。值得注意的是，无论PD-L1表达如何，均观察到缓解。

BEGONIA试验的初步结果表明，Dato-DXd联合度伐利尤单抗在未筛选生物标志物人群中，一线治疗a/mTNBC表现出强大的治疗效果，且组合用药具有与单药一致的可管理安全性，未发现新的安全信号。期待后续研究的进一步推进，早日为TNBC患者更多带来好消息~

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