饮食来源的抗氧化剂和肾结石病的风险

肾结石病 (KSD) 影响了大约 9% 的美国人口，并且越来越普遍并且费用也越来越高 ( 1 , 2 )。据估计，2005 年美国每年的费用超过 50 亿美元 ( 3 )，随着肥胖、糖尿病和其他 KSD 危险因素的增加，到 2030 年将进一步增加 12.4 亿美元 ( 4 , 5 )。大约三分之一的初次发作患者会出现结石复发 ( 6 )，并且在已有结石复发的患者中风险会更高 ( 7 )。此外，KSD 患者已经存在肾功能损害 ( 8 ) 和心血管疾病 ( 9 ) 的风险). 尽管 KSD 是一种世界范围内复发率高的常见病，但其病理生理学尚未得到充分了解，导致预防策略不力。

在动物和体外研究中，氧化应激被认为是草酸钙结石形成和进展的重要组成部分，可促进肾脏损伤 ( 10 – 13 )。临床数据分析表明，抗氧化缺陷在特发性复发性钙结石患者中很常见 ( 14 )。一些抗氧化剂的血清水平，包括 β-胡萝卜素，在有 KSD 自我报告病史的参与者中较低（15). 因此，它引发了一个悬而未决的问题，即补充抗氧化剂是否可以降低 KSD 的风险。具体而言，修改饮食来源的抗氧化剂摄入量是最适合考虑的方法，因为人们通常摄入复杂的饮食来源的抗氧化剂（例如，胡萝卜素和维生素 C）。

为了评估饮食来源的抗氧化剂对 KSD 风险的影响，我们首先使用国家健康和营养检查调查 (NHANES) 的数据进行了一项观察性研究，该调查是美国平民营养监测的重要基石 ( 16 )。此外，我们使用孟德尔随机化 (MR)，一种理论上避免残留混杂和反向因果关系的方法 ( 17 , 18 )，进一步评估终生饮食衍生的循环抗氧化剂水平与 KSD 风险之间的因果关系。

在本研究中，我们旨在探索饮食来源的抗氧化剂与肾结石病 (KSD) 风险之间的关联。我们使用 2007-2018 年国家健康和营养检查调查 (NHANES) 的数据进行了加权多变量调整逻辑回归，以评估六种主要饮食来源的抗氧化剂与 KSD 风险之间的关联。然后，我们使用孟德尔随机化 (MR) 方法来验证循环抗氧化剂水平与 KSD 风险之间的因果关系。遗传工具是从已发表的全基因组关联研究 (GWAS) 中提取的。KSD 的汇总数据来自 FinnGen 研究和英国生物样本库。逆方差加权 (IVW) 是主要分析。26,438 名参与者（包括 2,543 名结石成型者）被纳入分析。在所有四分位数类别中，视黄醇、维生素 B6、维生素 C、维生素 E 和番茄红素摄入量与 KSD 风险之间没有显着关联。同样，遗传预测的每单位变化中 KSD 风险的合并比值比 (OR) 为 1.25（95% CI：0.39，4.02；p = 0.712), 1.14 (95% CI: 0.84, 1.53; p = 0.400), 0.75 (95% CI: 0.52, 1.10; p = 0.141), 1.66 (95% CI: 0.80, 3.46; p = 0.178),视黄醇、β-胡萝卜素、维生素 B6、维生素 C、α-生育酚和番茄红素的1.27（95% CI：0.29、5.62；p = 0.756）和 0.92（95% CI：0.76、1.12；p = 0.417），分别。上述估计在使用英国生物样本库数据的二次分析中得到复制。我们的研究不支持循环抗氧化剂水平与 KSD 风险之间的因果关系。然而，由于多效性和其他限制，这些发现应该在更大样本量的 MR 中进行验证。

我们在 NHANES 中的研究结果表明，KSD 的风险与饮食来源的抗氧化剂摄入量没有显着相关性。此外，我们的 MR 结果证实，基因预测较高的循环抗氧化剂水平不会降低 KSD 风险。先前的影响仅代表调查期间的持续时间，而后期的影响则被假定为是终生的。终生接触循环抗氧化剂可能会产生潜在的生物学效应，即使影响很小。尽管氧化应激是草酸钙结石形成的决定因素 ( 10 )，但本研究的结果表明，增加饮食来源的抗氧化剂摄入量以提高循环抗氧化剂水平不太可能对预防 KSD 产生临床益处。

氧化应激似乎是 KSD 及其相关合并症的共同特征 ( 41 )。之前的一项横断面研究还发现，与 17,695 名成年人的 NHANES 1988-1994 数据相比，β-胡萝卜素血清水平最低的四分位数与肾结石病史相关（15）。尽管我们的研究表明，β-胡萝卜素摄入量的第 3 分位数比第 1 分位数的 KSD 发生率低，但这种负相关在第 4 分位数中并不显着。此外，磁共振分析（排除未测量或残留的混杂因素）表明终生循环之间没有关联β-胡萝卜素水平和 KSD 风险。

在同一项研究中，未发现血清维生素 A、E 和番茄红素水平与肾结石有关 ( 15 )，即使有证据表明维生素 A 和 E 可以减少乙二醇诱发的肾结石大鼠的晶体沉积 ( 42 ) . 我们的研究证实了由于更大的加权数和 MR 设计，无效关联与增加的功率。

至于维生素 B6 和 C，讨论起来可能更复杂，因为它们可能与草酸盐代谢有关，超出了它们的抗氧化功能 ( 43 , 44 )。维生素 B6 是参与细胞代谢的最关键分子之一，被公认为必需的抗氧化剂 ( 45 )。几项研究 ( 46 , 47 )也显示维生素 B6 补充剂可以减少尿液中草酸盐的排泄，但在其他研究中则不然 ( 48 , 49 )。然而，并非所有观察性研究都表明维生素 B6 的摄入量可以降低KSD风险（45、50、51). 最近，费拉罗等人。在数据量最大的队列中前瞻性地研究了这个问题，包括卫生专业人员随访研究 (HPFS)（42,919 名男性）、护士健康研究 (NHS) I（60,003 名老年女性）和 NHS II（90,629 名年轻女性） ( 45 ). 他们的发现与我们的结果一致，表明维生素 B6 不会影响 KSD 的风险。

维生素 C 是最常见的抗氧化剂之一，已知与人类健康有关 ( 52 )。然而，应谨慎行事，因为维生素 C 可能会增加草酸钙结石形成的风险，而草酸钙结石是草酸盐的前体 ( 44 )。调查维生素 C 摄入量对 KSD 风险影响的研究报告了相互矛盾的结果，HPFS 队列中的男性 ( 50 ) 或 NHS I 队列中的老年女性 ( 51 ) 之间没有关联，而与更高的风险呈正相关KSD 在男性中，但在女性中没有（NHS I 和 II，以及 HPFS）（53). 这些观察性研究之间缺乏一致性可能部分是由于未测量的混杂因素和逆转因果关系。我们基于一般人群的 MR 结果扩展了我们对这一问题的理解，即终生较高的循环维生素 C 水平与 KSD 风险无关。因此，维生素 C 摄入引起的血清维生素 C 水平升高不会增加 KSD 的风险。

我们研究的主要优势是在 NHANES 中结合使用 MR 分析和观察性研究设计。NHANES 中的大样本量支持我们在多变量调整逻辑回归分析中同时将许多饮食因素作为协变量。此外，使用 MR 分析在理论上避免了潜在的偏差因素。此外，磁共振分析与观察性研究结果的一致性使结果更加稳健。此外，我们使用了两组独立的 KSD GWAS 数据并产生了相似的结果，支持我们 MR 分析的稳健性。

本研究也有一些局限性。首先，视黄醇、β-胡萝卜素和维生素 B6 的 SNP 数量有限限制了我们进行敏感性分析。此外，由少数 SNP 解释的相对较低的变异性限制了 MR 分析的统计能力，即使 KSD 样本量的巨大可用性也是如此。因此，我们的发现应该谨慎解释，通过更大的 GWAS 识别更多与抗氧化剂相关的 SNP 将改进进一步的 MR 分析。其次，我们无法使用 MR 方法评估两种或多种抗氧化剂之间的协同和拮抗相互作用。尽管如此，这些影响在日常饮食中对于预防慢性病可能具有重要意义（54). 第三，一些膳食来源的抗氧化剂可能与草酸盐代谢有关，例如维生素 B6 ( 43 ) 和 C ( 44 )。然而，我们没有找到可以表明它们与 KSD 风险相关的证据。第四，虽然在我们的研究中没有检测到定向多效性，但可能仍然存在一些潜在的多效性。最后，未来应探索 MR 中男性和女性之间的差异关联，因为之前的观察性研究表明，维生素 C 可能因性别而异。

结论

我们的研究不支持服用源自饮食的抗氧化剂，包括视黄醇、β-胡萝卜素、维生素 B6、C 和 E 以及番茄红素，以及提高这些抗氧化剂的终生循环水平与 KSD 风险相关。然而，由于多效性和其他限制，这些发现应该在更大样本量的 MR 中进行验证。

Jian Z, Wang M, Jin X, Li H, Wang K. Diet-Derived Antioxidants and Risk of Kidney Stone Disease: Results From the NHANES 2007-2018 and Mendelian Randomization Study. Front Nutr. 2021 Dec 21;8:738302. doi: 10.3389/fnut.2021.738302. PMID: 34993217; PMCID: PMC8724258.