肝病与代谢病月报（2023年1月·第25期）——回顾2022，展望2023

前言

《肝病与代谢病月报》依托杭州师范大学肝病与代谢病研究所、浙江疑难肝病协作组以及长三角脂肪肝临床中心区域联盟，以知识服务为原点，立足于临床，以学术性、专业性为导向，设立学术前沿与临床荟萃两大栏目，通过文献分享、专家点评、病例分享等，引领学术前沿、解析热点难点，助力提升肝病与代谢病的临床诊治与临床研究水平。

主编致辞

过去的2022年，新冠疫情依旧肆虐，有人借新冠疫情之名“躺平”，大多数人则不畏艰难，砥砺前行。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）研究领域的各位专家、朋友也经历了很多困难与挫折。在2023年新年伊始之际，在此与您共同回顾过去一年NAFLD领域的一些最新进展，与君共勉！

NAFLD仍然是2022年全球肝脏病学领域最重要的话题之一。其热点关键词主要为多学科诊疗、无创诊断、新药研发、自然转归以及发病机制等。

NAFLD的危害并不仅仅在于肝脏，而有效地防控仅仅依靠肝病医生也是远远不够的。NAFLD的临床管理需要不同医院、不同专科的医生共同参与，主要涉及的专科包括消化科、感染科、内分泌代谢科、心血管病科、临床营养科、运动康复科等部门。为此，美国肝脏疾病研究协会分别与美国临床内分泌协会、美国心脏协会联合制定并发表“基于初级保健和内分泌科医生的非酒精性脂肪性肝病诊断和治疗临床实践指南”（ Endocr Pract. 2022; 28(5):528-562.）以及“非酒精性脂肪性肝病与心血管疾病风险的科学声明”（ Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022; 42(6):e168-e185.），旨在强调规范临床诊疗行为，加强相关专业医生的交流并提高其综合诊疗素质。就NAFLD的自然转归而言，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）在男性和女性中的年龄标准化率（ASR）增长最快，NASH正逐步成为全球肝癌的主要病因。而美国国立卫生研究院国家癌症研究所的研究人员发现，血小板可以抑制NAFLD小鼠的肝细胞癌生长，其抗肿瘤功能是介导CD40L来发挥作用。但目前缺乏可以用来识别有风险的患者，且对所有阶段的肝细胞癌做出精确的治疗决定的生物标志物。对于NAFLD相关的HCC建议到专业的中心进行治疗。因为治疗的成功至关重要，应为HCC患者提供全方位的诊断和治疗选择，包括肝移植、介入性局部手术和全身治疗。有关NAFLD的无创诊断及其对疾病转归的预测作用，基于FibroScan与常规临床参数的新评分Agile 3+和 Agile 4，通过两个国际大型独立队列验证在诊断NAFLD进展型纤维化和肝硬化方面具有极优的效能，在临床实践中应用这两种基于FibroScan®的Agile评分可以减少对肝脏活检的需求。

来自冰岛大学的研究团队对NASH、肝硬化和HCC进行了大型全基因组关联研究，确定了与NAFLD相关的序列变异（sequence variants）——包括指向潜在药物靶点的罕见性保护性功能丧失变异（rare, protective loss-of-function variants），并通过血浆蛋白质组学分析，揭示了NAFLD的发病机制，进而确定了疾病、疾病进展、靶点接合的潜在生物标志物；并使用蛋白质组学数据构建了可以区分NAFL和肝硬化的模型，为NAFLD的诊断和评估提供了一种非侵入性工具。我国学者就吸烟与NASH这一危害人类健康的重大问题进行开拓性的研究，首次将吸烟过程中的尼古丁肠道累积引入视野，阐明了尼古丁通过肠道-肝脏对话加重NASH的分子机制；揭示了肠道共生菌在尼古丁诱导NASH中的关键保护作用，为后续基础研究与临床治疗提供了新的靶点与方向。

2022年有很多新药临床研究结果发布，主要聚焦于进展期肝纤维化、2型糖尿病和代谢紊乱等对NAFLD患者的肝脏内外不良结局的影响。但所有的研究表明加强生活方式管理仍然是改善儿童NAFLD的脂肪变性和纤维化最主要，也是最有效的方法。美国冷泉港实验室李波教授团队在《自然·神经科学》杂志上发表了杏仁核中的神经元驱动享乐性进食的相关研究，揭示了“管不住嘴”的神经机制：杏仁核中IPAC-Nts神经元是促进享乐性进食和能量代谢中的关键节点，有望为预防和治疗肥胖提供新的治疗策略。

展望2023年，我们国内的相关学术组织和脂肪肝及其相关领域的专家学者，要联合起来，推动中国NAFLD作为慢病管理、NAFLD多学科诊疗以及临床路径管理等重要文献的制定和推广普及。其次，聚焦乙肝合并脂肪肝领域，并基于我国脂肪肝人群特点进行深入研究。另外，我们也要加强与糖尿病领域专家的合作，并就2型糖尿病合并脂肪肝及其肝损伤等的相关问题进行研究，拿出更多的中国数据。最后，需要进一步加强与儿科医生开展合作与交流，开展我国有关儿童和青少年NAFLD流行病学以及临床特征研究，未雨绸缪，为未来制定我国儿童和青少年NAFLD防治策略提供科学依据。

施军平

2022年12月

重要文献速览

0 1 可穿戴设备测量的高强度间歇性生活方式中体力活动与死亡率之间的相关性

摘要：

背景与研究目标：可穿戴设备能够捕捉到既往未被探索过的运动模式，例如嵌入日常生活中的短时间高强度间歇式生活方式中的体力活动 (VILPA)，而非专门花时间进行的休闲锻炼。本文中我们研究了英国生物样本库中25241名不运动者（平均年龄61.8岁，14178名女性/11063名男性）的VILPA与全因死亡率、心血管疾病（CVD）死亡率、癌症死亡率的关系。   结果显示，在平均6.9年的随访期内，发生了852例死亡，VILPA与上述三种结局呈近线性负相关。与无VILPA的参与者相比，中位运动频次为每日3次（每次持续1或2 分钟）的VILPA参与者显示全因死亡和癌症死亡风险降低38%～40%，CVD死亡风险降低48%～49%。此外，中位运动时间为4.4分钟/日的VILPA参与者中，全因及癌症死亡风险降低26%～30%，CVD死亡风险降低32%～34%。我们在英国生物样本库另外62344名运动者（35290名女性/27054名男性，其中1552例死亡）中对于高强度体力活动（VPA）重复了上述分析，得到了相似的结果。  

结果表明，少量高强度的非运动性质的体力活动与死亡率显著降低相关。VILPA在不运动人群中的作用似乎与VPA在运动人群中的作用相似，这表明 VILPA可能是一个合适的体力活动目标，特别是对于那些不能或不愿意进行运动锻炼的人。

【翻译：谷云鹏 】

02 肝癌

摘要：

肝细胞癌是世界上最常见的癌症之一，是全球主要的卫生保健挑战之一。虽然病毒性肝炎和酒精仍然是重要的危险因素，但非酒精性脂肪肝正迅速成为肝细胞癌的主要原因。肝细胞癌患者有广泛的治疗选择，包括肝移植、手术切除、经皮肝穿刺瘤体消融和放疗，以及经肝动脉栓塞和全身治疗。因此，临床决策需要一个多学科团队，根据患者的肿瘤分期、肝功能和体能状态纵向调整个体治疗策略。随着新的一线药物和二线药物被批准，以及基于免疫检查点抑制剂的疗法作为标准治疗的建立，晚期肝细胞癌的治疗前景比以往任何时候都更加多样化。因此，肝细胞癌患者的治疗前景得到了改善。然而，药物的最佳序列仍有待确定，迫切需要预测性生物标志物来为治疗选择提供信息。在本次研讨会中，我们介绍了肝细胞癌的病因、诊断、分子分类和治疗的最新进展。

【翻译：邓朝华 】

03基于Fibroscan的agile评分优化对NAFLD患者进展期肝纤维化和肝硬化的诊断

摘要:

背景与研究目标：目前包括纤维化-4指数（FIB-4）及肝脏硬度检测（LSM by VCTE，通过振动控制的瞬时弹性成像技术检测肝脏硬度）等非侵入性检测在排除NAFLD患者中的进展期肝纤维化（F>3）或肝硬化非常有效，但确定这些情况的能力一般。本研究旨在开发和验证两个能分别确认肝硬化或进展期肝纤维化的新的评分，使对肝病科就诊的NAFLD患者的诊断具有更好的阳性预测值和更少的不确定性结果。

方法：这项国际研究包含了7个成人队列，这些队列由常规临床实践或受试者筛选过程中经肝活检，LSM及血标本检测怀疑NAFLD的患者组成。人群随机分为训练集和内部验证集，在此基础上建立最佳Logistic回归模型并对模型的表现和拟合优度分别进行评价。两个评分还进一步在两个大的队列上进行外部验证。通过训练集推导出排除或确定肝硬化或进展期肝纤维化高灵敏度和特异性的临界值，在验证集中进行检验并与FIB-4和LSM进行比较。

结果：每个评分由LSM、AST/ALT比值、血小板、性别及有无糖尿病等参数组成，Agile 3+还包含了年龄。Agile 4和Agile 3+的校准曲线提示极好的拟合优度，在AUROC值、结果不确定患者的百分比及确认肝硬化或进展期肝纤维化阳性预测值方面，两个评分均优于FIB-4和LSM。

结论： 这两个新的非侵入式评分能更好地从肝病科就诊的NAFLD人群中发现肝硬化或进展期肝纤维化患者，降低对这类人群肝活检的必要性。  

【翻译：庄振杰 】

04NAFLD的多组学研究

摘要：非酒精性脂肪肝(NAFL)及其结局是日益严重的健康问题。我们对NAFL、肝硬化和肝细胞癌进行了全基因组关联分析，并将结果与表达和蛋白质组学数据进行了整合。对于NAFL，我们使用了9491例临床病例和从36116张肝脏磁共振图像中提取的质子密度脂肪分数，鉴定了18个与NAFL相关的序列变异和4个与肝硬化相关的序列变异，并在MTARC1和GPAM中发现了罕见的、保护性的、可预测的功能缺失变异，强调它们是潜在的药物靶点。我们利用信使RNA的表达、剪接和预测的编码缺陷来确定16个假定的致病基因，其中许多基因与脂质代谢有关。我们分析了35559名冰岛人的4907个血浆蛋白水平和47151名英国生物样本库参与者的1459个蛋白水平，确定了参与疾病发病机制的多种蛋白。我们发现蛋白质组学可以区分NAFL和肝硬化。本研究为NAFL无创评估的发展和新的治疗方案提供了见解。  

【翻译：罗燕 】

05微生物来源的乙醇与非酒精性脂肪肝

摘要：

目的：为了验证NAFLD患者的肠道微生物群产生足够的乙醇来驱动这种复杂疾病的发展和进展的假设，我们进行了一项前瞻性临床研究和一项干预研究。

方法：在146名个体中，在禁食时和混合膳食试验（MMT）后120分钟测量乙醇。在37个个体的子集和一个外部验证队列中，在门静脉血液中测量乙醇。在另一项干预研究中，10名NAFLD患者和10名超重但健康的对照组在MMT前注射选择性乙醇脱氢酶（ADH）抑制剂。

结果：与禁食相比外周血，MMT后门静脉乙醇浓度中位数为187[四分位距 （IQR），17-516]倍，并随疾病而增加从无脂肪变性的个体的2.1mM进展到NAFL的8.0mM到NASH为21.0mM。ADH的抑制导致NAFLD患者外周血乙醇浓增加15倍（IQR，1.6至20倍），尽管抗生素治疗后这种影响被消除。

结论：乳酸杆菌与餐后外周血乙醇浓度相关（Spearman，rho，0.42；P < 10−5）。我们的数据表明，首次通过效应掩盖了内源性乙醇的产生水平，表明微生物乙醇被认为是这种高度流行的肝病的发病机制。

【翻译：张彬彬 】

06 肠道细菌通过降解肠道尼古丁来缓解与吸烟相关的NASH 摘要：   吸烟与NAFLD呈正相关，但这种关联的潜在机制尚不清楚。在这里，报告了在吸烟期间尼古丁在肠道中积聚并激活肠道 AMPKα。该研究将肠道细菌Bacteroides xylanisolvens鉴定为有效的尼古丁降解剂。B. xylanisolvens的定植降低了尼古丁暴露小鼠的肠道尼古丁浓度，并改善了因尼古丁加剧的NAFLD进展。从机制上讲，AMPKα促进鞘磷脂磷酸二酯酶3 (SMPD3) 的磷酸化，稳定后者，从而增加肠道神经酰胺的形成，这有助于NAFLD进展为NASH。该研究结果确定了肠道尼古丁积累在NAFLD进展中的作用，并揭示了人肠道中具有代谢尼古丁能力的内源性细菌。这些发现提出了一种可能的途径来减少因吸烟加剧的NAFLD进展。  

【翻译：刘静】

07 AACE临床实践指南：基层医疗和内分泌临床中非酒精性脂肪肝的诊断和治疗

摘要：

目的：为内分泌学家、初级保健医生、保健人员和其他相关人员提供NAFLD和NASH诊疗的循证建议。

方法：美国临床内分泌学协会对2010年1月1日至2021年11月15日发表的相关文章进行文献检索，根据协会指南制定标准，经由专家组对临床证据、专业知识和共识的审查，制定基于循证的临床实践指南。

指南概述：本指南提供了34项NAFLD和NASH患者诊疗的循证建议，共含385条参考文献作为本指南的循证基础。

结论：NAFLD是一个重要的公共卫生问题，未来将呈严重化趋势。由于NAFLD与肥胖及2型糖尿病的流行密切相关，指南认为内分泌学专家和初级保健医生能够有效在人群中筛选罹患NAFLD风险人群，在防控肝硬化及合并症的发展起到重要作用。目前FDA尚未批准可用于治疗NAFLD的药物，但仍可以通过一些干预策略改善NAFLD的发生和进展，如：通过改善生活方式减轻体重；使用减肥药物；对肥胖症患者施行外科干预；对患有2型糖尿病和NASH患者的使用吡格列酮、胰高血糖素样肽-1受体激动剂等糖尿病治疗药物等。同时，还应关注人群的心血管健康，以降低与NAFLD相关的心血管风险。

【翻译：李晓劼】

08 在NAFLD中，血小板通过P2Y12依赖性CD40L的释放来控制肝脏肿瘤的生长

摘要：血小板是免疫系统中经常被忽视的组成部分，已被证明能促进肿瘤生长。NAFLD是西方国家的常见病，并且发展成肝细胞癌(HCC)的风险不断上升。出乎意料的是，我们在NAFLD小鼠中观察到血小板可以抑制已建立的HCC的生长。通过P2Y12的药理抑制和基因缺失，同时在体内对野生型（WT）或 CD40L -/-小鼠的血小板的进行输注，我们证明了血小板的抗肿瘤功能是通过P2Y12依赖的CD40L释放介导的，CD40可以作用于CD40受体进一步激活 CD8 +T细胞。与抑制P2Y12不同，用阿司匹林阻断血小板不能阻止血小板CD40L释放，也不能促进NAFLD小鼠的发展成HCC，在肝转移模型中也观察到类似的结果。总之，我们的研究揭示了血小板在肿瘤调节中的复杂作用。 对于伴有NAFLD的肝癌患者，可以考虑不抑制CD40L释放的抗血小板治疗。  

【翻译：彭丹丹】

09 泛杏仁核结构内神经降压素阳性神经元调控饮食选择与能量稳态

摘要：肥胖作为一种全球性流行病，是许多危及生命的疾病诱因。除了一些罕见的遗传条件外，暴饮暴食和活动减少的生物学驱动因素尚不清楚。本文研究团队发现，前连合后肢间质核（IPAC，泛杏仁核的主要结构）中表达神经降压素的神经元参与编码了对不健康的高能量食物的饮食偏好。通过光遗传学选择性激活IPAC中表达神经降压素的神经元（简称IPAC-Nts神经元）会促进致肥行为，如享乐性饮食，并调节食物偏好。相反，采用化学遗传学手段急性抑制IPAC-Nts神经元活性能减少一般进食行为和享乐性进食。与此一致，利用TeLC小鼠模型诱导IPAC-Nts神经元慢性失活，发现TeLC小鼠减少了对甜味（非热量刺激剂）的偏好，同时增强了运动和能量消耗。由此导致小鼠表现为长期的体重减轻和代谢健康的改善，进而降低了肥胖的发生率。因此，单个神经元群体的活性可以双向调节能量稳态。该研究的发现为预防和治疗肥胖提供了新的策略。  

【翻译：诸葛芬】

10 男性和女性肝癌的全球负担：不断变化的病因学基础和NASH不断增长的贡献

摘要:

背景和目的：近年来肝病的病因学发生了变化，但其对男性和女性肝癌相对负担的影响尚不清楚。我们估计了2010年至2019年204个国家和地区肝癌负担的性别差异。 

方法和结果：我们使用2019年全球疾病负担研究的方法框架分析了肝癌负担的时间趋势。我们根据性别、国家、地区和肝病病因评估了肝癌发病率、死亡率和伤残调整生命年（DALYs）的年频率和年龄标准化率（ASRs）。在2019年的全球范围内，男性因肝癌发生病例、死亡和残疾调整寿命年的频率分别为376，483，333，672和9，048，723，而女性为157，881，150，904和3，479，699。从2010年到2019年，男性年龄标准化率发病率增加，而死亡率和伤残调整生命年、年龄标准化率保持稳定；女性的发病率、死亡率和伤残调整生命年、年龄标准化率下降。男女死亡率仅在美洲有所上升，其余地区保持稳定或下降。2019年，乙肝是男性肝癌死亡的首要原因，丙肝是女性肝癌死亡的首要原因。从2010年到2019年，NASH在男性和女性中的死亡人数增长最快。2019年女性与男性死亡年龄标准化率比例，乙肝最低（0.2），NASH最高（0.9）。

结论：尽管女性NASH相关肝癌的发病率和死亡率接近男性，但男性肝癌的总体负担较高。

【翻译：王明伟】

主 办：

杭州师范大学肝病与代谢病研究所 

杭州师范大学附属医院代谢病中心

学术支持：

浙江省数理医学学会肝病专业委员会 

浙江省疑难肝病协作组

长三角脂肪肝临床中心区域联盟

技术支持：

杭州文广集团 / 肝胆相照平台

总编辑：施军平

副总编辑：潘孝本 杨劲 邵丽

本期主编：施军平

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文献整理 | 杭州师范大学肝病与代谢病研究所

排版 | 《丛玲带你看名医》团队

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