为啥NK细胞是抗癌第一道防线？深度解析癌症NK细胞免疫疗法

自然杀伤细胞（NK细胞）作为人体免疫系统抵御外来病原体侵入的第一道防线，在抵抗病毒感染和肿瘤的先天免疫和获得性免疫防御中都发挥着重要的作用。

NK细胞是免疫细胞大家庭中一个重要成员。都说NK细胞是抗癌第一道防线，它是如何在癌症治疗中发挥作用的？今天，深小胞带大家这位常年战斗在人体健康保卫战线上的“特种兵战士”，深度解析癌症NK细胞免疫疗法。

01、NK细胞：肿瘤免疫治疗新兴主力军

NK细胞介绍

细胞性质：天然淋巴细胞（ILC）

细胞大小：12～15μm，胞质较多,在胞质内有许多大小不等的嗜天青颗粒

细胞占比：NK细胞占循环淋巴细胞的8-20%

体内存活时间：体内半衰期约为2周，细胞因子可延长其半衰期

NK细胞是一种淋巴细胞亚群，具有消除癌细胞的能力，但不呈递MHC Ⅰ类分子，作为抗肿瘤的重要固有免疫细胞，通过产生溶酶颗粒和干扰素γ（IFNg）发挥抗肿瘤和抗病毒作用，其识别和杀伤恶性肿瘤细胞的功能主要受活化受体和抑制性受体的平衡来调节[1]。

这一机制我们可以理解为：人体内正常的细胞都会有一整套信息识别系统，T细胞发起攻击需要其他免疫细胞呈递信息来证实这是坏细胞，而NK细胞则不一样，只要这个细胞信息缺失，就会立刻发挥杀伤作用，而癌细胞作为人体内的变异细胞，在初始变异阶段中就很容易丢失正常细胞该有的信息，因此NK细胞就可以在早期发现并杀死癌细胞，这也是为什么NK细胞被认为是“抗癌第一道防线”的原因。

NK细胞这种专门用于消除变异细胞的机制被称为“诱导自我识别”，“MHC I信息高表达”就可以保护自身不被NK细胞杀伤；当表达信息缺失杀伤性T细胞无法对其发挥敏锐的杀伤作用，这时候NK细胞就会发挥它的杀伤作用。

除了识别MHC I信息之外，NK细胞还有不同的亚群，亚群还有不同的抑制性受体，这就可以帮助NK细胞识别各种“奇形怪状”的癌细胞——即使有些癌细胞自身MHC I信息表达正常，但是如果它们表达了其他异常的信号，也会激活NK细胞从而使得NK细胞发挥作用，并杀死癌细胞——这一机制使得NK细胞可以杀死的癌细胞范围更广，而不仅仅局限于MHC I低表达的癌细胞。

因为NK细胞不攻击健康的自身组织，也不诱导T细胞驱动的炎性细胞因子风暴，许多学者认为NK细胞免疫治疗恶性肿瘤具有良好的前景。

NK细胞作用机制

01、NK细胞的直接杀伤作用

NK细胞可以分泌含有成孔蛋白穿孔素和原颗粒酶B的细胞毒性颗粒，从而触发靶细胞凋亡；同时也可以通过死亡受体追踪和FASL诱导靶细胞凋亡——细胞凋亡被认为是NK细胞介导癌细胞死亡的典型机制。

02、NK细胞的间接杀伤作用

本身NK细胞通过直接杀伤作用导致癌细胞死亡时，癌细胞裂解产生的物质就会刺激免疫系统产生进一步的反应。NK细胞可以通过分泌趋化因子和细胞因子从而直接或者间接的招募其他类型的免疫细胞从而发挥间接的抗肿瘤作用。

在癌症发展早期，NK细胞的监视作用在抑制肿瘤生长的过程中发挥了重要的作用。在癌症的自发性或肿瘤转移模型中，NK细胞不仅可以释放穿孔素直接杀死癌细胞，同时作为“吹哨细胞”，NK细胞还可以招募更多的免疫细胞参加到抗肿瘤过程中，包括动员DC细胞等，从而在肿瘤部位介导产生更强的免疫反应。

因为NK细胞不攻击健康的自身组织，也不诱导T细胞驱动的炎性细胞因子风暴，许多学者认为 NK 细胞免疫治疗恶性肿瘤具有良好的前景[2]。

02、NK细胞为基础的抗肿瘤免疫疗法

基于NK细胞的免疫疗法，已成为治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤的有前途的治疗方法[2]。

01、NK细胞回输治疗

NK细胞回输疗法是指将从外周血等来源中分离出来的NK细胞进行体外扩增，再转输到患者体内，可以诱导肿瘤患者受损NK细胞的激活和增殖，增加NK细胞的数量，作为血液系统恶性肿瘤和实体癌的过继免疫疗法[2]。

NK细胞回输

2020年5月，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会公布的一项 I/IIa 随机研究[3]

评估了新型自体NK细胞疗法SNK01联合pembrolizumab(PD-1 抗体)在IV期非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性。结果显示与pembrolizumab单药治疗组相比，联合治疗组的总体缓解率（objective response rate, ORR）明显更高，接受最高剂量NK细胞治疗的患者的ORR甚至可以达到50％ ；另外联合治疗组患者中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）也更高，与治疗相关风险很低，患者总体生活质量更高。

目前，体外扩增和激活的自体NK细胞与肿瘤靶向药物单克隆抗体的联合应用正受到越来越多的关注，这极大地丰富了NK细胞治疗维度，成为治疗血液系统恶性肿瘤的一种行之有效的方法。

02、CAR-NK细胞疗法

前缀的「CAR」代表着「嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor）」，因为肿瘤细胞特殊的免疫逃逸机制，善于隐藏特征信息，从而规避免疫细胞进攻。关于CAR最早的研究主要集中于T细胞。通过向患者DNA中导入编码CAR的基因对T细胞进行修饰，T细胞增殖后回输患者体内表达CAR，就可以对靶细胞进行杀伤，经修饰的T细胞比普通T细胞具有更强的特异性攻击肿瘤细胞的能力。

但研究发现它也存在着些许不足：对实体瘤（例如肺癌、肝癌等）的治疗效果不如人意、发生移植物抗宿主病（GVHD）的风险很高等[1]，这种情况下，CAR-NK细胞疗法开始受到业内关注。

CAR-NK细胞疗法也是通过基因工程的改造，将识别靶细胞（比如肿瘤细胞）表面抗原的抗体或受体与激活免疫细胞所需要的信号分子相连接，从而激活NK细胞，让它对肿瘤细胞进行特异性的攻击。

相比于CAR-T，CAR-NK细胞疗法具有独特的应用优势：

① 与 T 细胞相比，NK细胞具有高度的细胞毒性效应，可以以非抗原特异性方式杀死其靶标，而不会引起移植物抗宿主病（GCHD）；

② NK细胞缺乏克隆扩增以及在数天至数周内的免疫介导排斥反应，使得威胁患者生命的毒CRS的可能性降低；

③ NK细胞具备更多的肿瘤杀伤途径，如执行细胞脱粒、激活凋亡途径和介导ADCC功能。

NK细胞在恶性肿瘤的治疗方面治疗潜力高得令人难以置信，最近的研究结果表明，CAR转导的NK细胞毒性低，且与高应答率有关，这充分说明了NK细胞作为潜在免疫疗法治疗患者的重要性。[4]

CAR-NK细胞疗法

在 2020 年，NEJM发布了一项来自于MD安德森癌症中心的临床试验，利用CAR-NK治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病[5]。

这项研究一共招募了11名患者，其中5名为慢性淋巴细胞白血病患者；6名为非霍奇金淋巴瘤患者。研究结果令人振奋，中位随访13.8个月时，这些复发或难治性的患者有8位有效（73%），其中7位获得了完全缓解，后续5位接受了缓解后治疗。并且所有患者均未出现细胞因子风暴或者神经毒性反应。而且在接受CAR-NK治疗1年之后，这些细胞仍持续存在于患者体内。

这几年，CAR-T和CAR-NK在国内的研究也如火如荼，甚至临床试验数量还超过了美国。在临床试验网站 clinicaltrials.gov 检索发现，目前全球有23项关于CAR-NK的临床试验，其中14项在中国，这些临床试验涵盖了多种肿瘤（包括血液肿瘤和实体瘤）。

CAR-NK细胞领域取得的临床前成就，使其有望作为未来的“现成”药物用以恶性肿瘤的免疫治疗[2]。

03、NK细胞在肿瘤治疗中的展望

近年来，免疫细胞疗法在治疗癌症中取得了令人瞩目的重大突破，燃起了众多研究学者对治愈癌症的希望。NK细胞强大的杀伤力和独特杀伤机制受到越来越多的关注，而NK细胞免疫疗法已经成为免疫细胞疗法领域蓬勃发展的前沿技术之一，有望在癌症治疗中发挥作用。尽管现阶段NK细胞免疫治疗在实体瘤中的应用还处于研发和临床试验阶段，还有很长的路要走，但我们也应该清晰地认识到，NK细胞免疫疗法极富前景，相信未来这些问题均会逐一解决，将NK细胞免疫治疗应用于肿瘤治疗中，给患者带来福音。

注释：文中图片均已获版权方授权

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