生物统计学常用统计分析方法系列文章之十四：Chi-Square Test

Chi-Square Test即卡方检验，主要用来率的比较。在临床试验中，最常用的莫过于response rate这种类型的率的比较。卡方检验可谓统计分析中对分类型变量最简单也是最常见的方法之一。 我们以response rate为例，数据分布如下表

而上表中以下的部分就是一个典型的四格表： 

而卡方检验的统计量是卡方值，它是每个格子实际频数与理论频数差值平方与理论频数之比的累计和。每个格子中的理论频数是在假定两组的率相等（均等于两组合计的率）的情况下计算出来的，故卡方值越大，说明实际频数与理论频数的差别越明显，两组率不同的可能性越大。这就是卡方检验的基本思想。 而在SAS程序方面，主要通过PROC FREQ来实现： PROC  FREQ;      TABLES GROUP*RESPONSE/CHISQ; RUN; 上边是最简单的四格表数据即2X2，当然组别可能不止group1，group2，可能会有更多的组别，而在response分类方面，有时可能会出现多分类比如可能会出现疾病恶化、疾病稳定、部分缓解、完全缓解四个分类，这时就会出现rXc列联表的情况，这时在SAS程序上，我们一般会用到CMH选项即： PROC  FREQ;   

TABLES GROUP*RESPONSE/CMH; RUN; Fisher’s Exact Test Fisher’s Exact Test即Fisher’s 精确检验，是卡方检验的alternative method。Fisher’s Exact Test特别适用于格子内数小以及极端分布的情况，例如，在临床试验中，会碰见一些率十分高或低的情况比如99％或1％，这时如果进行两组的比较，产生的四格表很可能有的格子里的数很小，这时再使用卡方检验，就不太适合了。怎么来判断何时用Fisher’s Exact Test呢？其实我们在SAS中使用卡方检验程序时，如果卡方检验不适用，会在SAS output出现以下提示： WARNING:  50% of the cells have expected counts less than 5. Chi-square may not be a valid test. 此时就需要看Fisher’s Exact Test的结果了。至于具体的SAS程序，只需选用FISHER选项就可以了： PROC  FREQ;     TABLES GROUP*RESPONSE/FISHER; RUN; 最后，Fisher’s Exact Test往往被认为是一种非参数检验，因为它不要求任何分布的假设。而当出现多个治疗组或多个response level时，Fisher’s Exact Test也可以扩展，比如generalized Fisher’s Exact Test或Freeman-Halton test 。

McNemar’s Test

McNemar’s Test主要用于配对数据率的比较。在临床试验中，我们可能会遇到以下两种情况： （1）同一个受试者接受两种不同的治疗 （2）同一个受试者在不同的时间接受两次测量 这时如果要进行两种不同治疗或两次不同测量的某个反应率的比较，因为测量结果是来自同一个受试者，不符合独立数据的要求，因此卡方检验和Fisher精确检验就不适用，此时就会使用到McNemar’s Test。 例如，在一项临床试验中，两种眼科治疗方法同时给予同一个受试者，一种方法给左眼，另一种方法给右眼，我们相比较一下两种方法的反应率，这时就可以用McNemar’s Test。 另外，一些诊断试剂或仪器的临床试验中，想比较某个试剂或仪器与另一个标准的试剂或仪器的检测的一致性，就会对同一个受试者分别进行检测，然后用McNemar’s Test进行一致性的检验。 更为常见的McNemar’s Test的使用，则用在某些指标治疗前治疗后的转换的检验上，比如我们在临床试验中常常会想知道组内实验室指标治疗前治疗后正常异常比例有没有变化，这时我们便可以用到McNemar’s Test。 McNemar’s Test的SAS程序和卡方检验类似，只是采用了AGREE选项： PROC  FREQ;     TABLES  PRE*PST/ AGREE; RUN; PRE和PST代表治疗前和治疗后，或者代表两种不同的治疗。

Cochran-Mantel-Haenszel Test

Cochran-Mantel-Haenszel Test，我们通常成CMH检验，是我们临床试验中分类型数据最常用的方法之一，它可以对一些分层变量进行调整，从而获得反应率的总体比较。最为常见的应用是在多中心试验中对研究中心进行调整而进行两组率的比较。 Karen Dineen Wagner, et al. A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Oxcarbazepine in the Treatment of Bipolar Disorder in Children and Adolescents. Am J Psychiatry 163:1179-1186 “The YMRS 50% response rate at each visit and at end of study was compared for the two treatment groups using the Cochran-Mantel-Haenszel test with study center as a blocking factor.” Arezzo JC, et al.Efficacy and safety of pregabalin 600 mg/d for treating painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind placebo-controlled trial.BMC Neurol. 2008 Sep 16;8:33. “Proportion of responders – those patients with ≥50% reduction in mean pain score from baseline to endpoint – was compared between pregabalin and placebo groups using the Cochran-Mantel-Haenszel procedure, adjusting for center”

在CMH检验中，受试者会根据分层变量的层数分进K个组内，这样每个组内的受试者就比较类似，这样对类似的受试者进行比较，就会增加检验的power。 其实对于Cochran-Mantel-Haenszel Test，我们可以这样简单理解，即它是基于各个层内的反应率的差异，然后根据各层的权重combine起来。当然各层的权重是由分配到各层的样本量所决定的，分配的样本量越大，权重越大。 由于Cochran-Mantel-Haenszel Test对分层因素进行了调整，因此其结果有时会与不进行调整而进行的简单的卡方检验的结果大相径庭，特别是在各层间样本量差异较大的情况下。 例如下边这个例子：

对center进行调整后的CMH检验显示，p=0.044，有统计学意义，而未进行调整的简单卡方检验显示p＝0.051，未见统计学意义。为什么呢？究其原因，我们看一下，center 1中的样本量最大，而且active group和control group的差异也最大，这样在进行CMH检验时center 1占的权重就最大，而由于在center 1中两组差异最大，这样就无形中揭示了两组更大的差异，因此就出现了上边这种调整后有统计意义，没调整无统计意义的情况。

在临床试验中，有时我们还会碰见各层间两组反应率差异方向不一致的情况，例如在一个层内治疗组和对照组的反应率分别为60％和30％，而在另一个组内却出现了相反的情况，治疗组和对照组的反应率分别变成了30％和60％，这时如果简单粗暴地把所有层联合起来就不合适了。出现以上这种情况，即我们所说的存在着交互作用。此时，我们在进行分析时，就需要对每一层分开进行分析。怎么知道有没有交互作用呢？在进行CMH检验的SAS ouput里会包含Breslow-Day检验对各层间的同质性检验结果。说到CMH检验的SAS OUTPUT，那么最后我们来看一下其SAS程序： PROC  FREQ;     TABLES  CENTER*TREATMENT*RESPONSE/ CMH; RUN; 与卡方检验程序不同的是，在TABLES语句中加了CENTER，并用了CMH选项。