心房功能性二尖瓣反流的研究进展

房颤是危害人类健康的最常见的心律失常问题。2010 年美国房颤患病人数在270万至610万之间，预计到2030年将增加到1210万。2010年欧洲55岁成年人中房颤患病人数为880万，预计到2060年会增加到1790万。2018年中国房颤疾病负担的断横面调查显示中国35岁以下人群中有 0.71％被诊断为房颤。既往有关房颤的研究主要生中在卒中、心力衰竭、心源性猝死等方面，近年来心房功能性二尖瓣反流(atrial functional mitral regurgitation, AF-MR)成为新的研究热点，本文对该病的流行病学情况、发病机制、临床特点、 超声心动图特点、预后及治疗策略进行综述如下。

1 AF-MR概述

1.1 AF-MR的定义

二尖瓣反流可分为原发性（器质性）和继发性（功能性） 反流。原发性（器质性）二尖瓣反流由于二尖瓣本身病变所致。而继发性（功能性）二尖瓣反流通常是由于瓣下装置的几何变形所致。根据超声心动图中二尖瓣瓣叶相对于瓣环的运动情况，Carpentier's分型将二尖瓣反流进一步分为3 型：I型，瓣膜运动正常，瓣膜本身无病变或病变较轻者；II型，瓣膜过度运动，见于腱索冗长、断裂等原因所致瓣膜脱垂；III型，瓣叶活动受限。2011年Gertz等首次报道房颤伴二尖瓣瓣环扩大的患者有继发瓣叶运动正常的二尖瓣反流的风险，并将这类二尖瓣反流命名为心房功能性二尖瓣反流(AF-MR)；这类患者瓣叶本身无器质性病变 ，通常不伴有左心室扩大及收缩功能下降，但有可能进展为重度反流，造成房室扩大，心功能下降。

1.2 流行病学

研究报道在房颤患者中功能性二尖瓣反流的患病率显著增加。Kim等发现，在1247例持续性房颤患者中，重度功能性二尖瓣反流发病率为4.3%。Abe等进行一项超声心动图研究发现，在病程1~10年的持续性房颤患者中，重度功能性二尖瓣反流发病率为8%；而在病程＞10年的持续性房颤患者中，其发病率高达28%。Kagiyama等认为房颤及射血分数保留的心衰患者AF-MR的发病率为3%~15%。由于房颤人群数量庞大且仍在增长，这种发病率不应被忽视，临床医生应加强对这一特殊的功能性二尖瓣反流的认识。

1.3 解剖学基础

二尖瓣前叶基部与主动脉根部相连，活动度小，受左房扩大影响较小，而二尖瓣后叶缺乏纤维组织，被心室及心房组织包绕，这一解剖结构特点奠定了左房重构导致功能性二尖瓣反流的解剖基础。随着左房扩大，左房后壁向下后方向移位，对二尖瓣后叶产生牵拉作用，导致二尖瓣瓣叶关闭不全，从而导致二尖瓣反流。

1.4 发病机制

了解AF-MR的发病机制对制定有效的治疗策略至关重要。二尖瓣复合体是一个复杂的动态三维结构，二尖瓣装置的任何部分异常都可导致二尖瓣反流。研究表明二尖瓣瓣环扩张、房源性瓣叶牵拉、二尖瓣后叶运动障碍、二尖瓣瓣环收缩障碍、二尖瓣瓣叶适应性增生不足或过度增生、左室舒张功能不全及左房压升高均与AF-MR的发病相关。

1.4.1 二尖瓣瓣环扩张 

二尖瓣瓣环是一个薄的、不连续的纤维脂肪环，几何上类似于双曲抛物面，其边界是心房和心室肌的插入点。二尖瓣后叶瓣环与左房心肌和二尖瓣后叶基部相连。因此，左房扩大可牵拉二尖瓣后叶，改变二尖瓣瓣环的双曲抛物面几何形态，促使二尖瓣反流的发生。2009年Kihara等研究发现房颤伴二尖瓣反流患者，二尖瓣瓣口及左房面积增大，推测左房扩大继发二尖瓣瓣环扩张是房颤患者出现二尖瓣反流的主要机制。Kim等采用三维超声心动图对整个二尖瓣装詈进行了更复杂的分析，发现房颤可导致二尖瓣瓣环不对称性扩张（后叶瓣环扩张程度大于前叶瓣环扩张程度）、最大牵伸点后移及不对称性伸角增大（后伸角大于前伸角），这进一步证实了二尖瓣瓣环扩张是AF-MR的主要发病机制之一。

1.4.2 房源性瓣叶牵拉 

房源性瓣叶牵拉被认为是二尖瓣反流的一种几何机制。房源性瓣叶牵拉作用是指左房扩大时，嵌入其中的二尖瓣瓣环后极随着左房扩大移位至左室流入道外侧，使得二尖瓣后叶贴靠在左室流入道顶点，从而使得二尖瓣后叶有效闭合面积减少，导致二尖瓣反流。此外，左房扩大时，二尖瓣瓣环平面上移，这会增加二尖瓣瓣环－乳头肌间的距离，使二尖瓣瓣叶被牵拉至左室腔，从而加重二尖瓣反流。

1.4.3 二尖瓣后叶运动障碍 

当左房明显扩大时，可牵拉左室后壁基底部弯向左室腔内；而收缩期左室压升高可引起左室后壁基底部的反常运动，使之远离左室腔。牵拉二尖瓣后叶向左室腔外运动，而乳头肌收缩牵拉二尖瓣后叶向左室腔内运动，二者共同作用可造成二尖瓣后叶运动障碍，使得二尖瓣瓣叶不能有效闭合，从而造成二尖瓣反流。

1.4.4 二尖瓣瓣环收缩障碍 

二尖瓣瓣环收缩可使二尖瓣瓣叶对合聚拢，在瓣膜关闭时起着关键作用。纤维性二尖瓣瓣环本身无固有收缩，它的括约肌样“收缩”是由它所附着的心房肌和心室肌的收缩所引起的，故二尖瓣瓣环的收缩是心房肌、心室肌收缩的反映。心动周期中二尖瓣瓣环经历了复杂的构象变化，二尖瓣瓣环的收缩可使二尖瓣瓣环面积减少约25%，从而促进二尖瓣瓣叶的有效闭合。房颤可导致二尖瓣瓣环收缩障碍。Takahashi等报道，尽管机制尚不明确，房颤患者收缩期二尖瓣瓣环收缩障碍是重度二尖瓣反流的独立预测因素。

1.4.5 二尖瓣瓣叶适应性增生不足或过度增生 

研究表明部分AF-MR患者的二尖瓣瓣叶可发生适应性增生现象，增加二尖瓣瓣叶有效闭合面积，从而减轻二尖瓣的反流程度。所以当二尖瓣瓣叶适应性增生不足时，可加重二尖瓣的反流程度。然而，二尖瓣瓣叶过度的纤维增殖会导致二尖瓣瓣叶活动僵硬，限制二尖瓣瓣叶的有效闭合，从而加重二尖瓣的反流程度。

1.4.6 左室舒张功能不全及左房压升高 

并非所有AF-MR患者都伴有房性心律失常。既往研究显示，近50％的中度AF-MR患者不伴有房性心律失常，部分学者认为这类AF-MR的发生与左室舒张功能不全和左房压升高有关。

1.5 临床特点

目前关于AF-MR临床特点的报道较少。仅Mesi等报道了一项单中心回顾性队列研究，该研究纳入283例二尖瓣反流患者，具中14％为AF-MR患者，86％为原发性二尖瓣反流(primary mitral regurgitation, PMR)患者，结果显示与PMR患者相比，重度AF-MR患者更多合并有高血压、糖尿病、长程持续性房颤、非二尖瓣心脏手术病史及起搏器置入病史等合并症。

1.6 超声心动图特征

二尖瓣反流可分为原发性二尖瓣反流(PMR)和继发性二尖瓣反流(secondary mitral regurgitation, SMR) 。SMR根据发病机制可分为心房功能性二尖瓣反流(AF-MR)和心室疾病所致的心室继发性二尖瓣反流(ventricular secondary  mitral regurgitation, V-SMR) 。超声心动图是评价二尖瓣病变的基础，在超声心动图上PMR多伴有二尖瓣瓣叶的器质性病变及运动障碍；而AF-MR患者大多二尖瓣瓣叶外观及运动正常，少数患者可伴有轻度的瓣叶增厚和瓣环钙化。根据不同的发病机制，AF-MR可分为两种亚型：一种亚型表现为中心性二尖瓣反流，主要由二尖瓣瓣环扩张所致；另一种亚型表现为偏心性二尖瓣反流，反流束常指向二尖瓣后叶，主要由房源性瓣叶牵拉所致。 与AF-MR相似，V­SMR反流束也多表现为偏心性，常常指向二尖瓣后叶，由左室整体或局部扩张所致。但不同的是AF-MR常伴有明显的左房扩大和二尖瓣瓣环扩张，而V-SMR通常无明显的二尖瓣瓣环扩张，更多地表现为左室扩大和左室运动障碍。早期AF-MR患者在超声可见二尖瓣瓣叶适应性增生。除上述特点外，长程持续性房颤所致的AF-MR患者常伴有双房显著扩大等继发改变。重度AF-MR患者在超声心动上还常合并有明显的左室舒张功能下降、左房峰值应变减低、右心（右房、右室）扩大、中-重度三尖瓣反流及右心室压增高等继发改变。值得注意的是，AF-MR患者左室大小和射血分数通常是正常的。

1.7 预后

AF-MR早期大多表现为轻-中度反流，但长期持续房颤可导致心房明显扩张和二尖瓣装置的不可逆性重构，从而导致严重的血流动力学问题，临床预后差 Abe等首次报道AF-MR患者心源性死亡及因心力衰竭恶化住院等不良事件的发生率显著较高，多变量分析显示二尖瓣反流是预后不良的重要预测因子。Mesi等报道重度AF-MR患者3年死亡率高达41%。房颤可通过上述多种机制导致二尖瓣反流的发生，而二尖瓣反流会增加左房容量负荷，导致左房扩张、纤维化，促进房颤的诱导和持续。这种房颤与二尖瓣反流之间的恶性循环会加速心衰的发展、提高猝死率，可能是AF­MR患者不良预后的原因之一。但目前AF-MR预后的相关研兖多为小规模回顾性研兖，AF-MR更准确的预后情况需要更多的前瞻性随机对照试验加以证实。

2 治疗策略

与V-SMR相比，AF-MR具有独特的病理生理机制，需要不同的治疗方式。然而目前欧美相关的指南均没有注意到这样的区别，没有独立地给出AF-MR的治疗策略 。根据最近的文献报道，对AF-MR的冶疗进展本文从药物、导管消融、二尖瓣修复、二尖瓣介入治疗等方面进行综述。

2.1 药物治疗

最优的心衰药物治疗是SMR治疗的基石。研究表明β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)可改善左室重构从而改善二尖瓣的反流程度。近年来，血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)被报道可改善心肌梗死后二尖瓣叶重构，对细胞增殖、纤维增殖、瓣膜增厚及基质重朔有抑制作用。Kim等报道了ARB对房颤患者二尖瓣瓣叶重构的影响，发现AF-MR患者中服用ARB的患者二尖瓣瓣叶面积与瓣叶闭合面积之比增大，二尖瓣反流程度减低 。然而，尚无大规模随机对照试验明确证实上述药物对AF-MR的治疗作用，未来需要更全面地探讨药物对二尖瓣装置重构的调节作用，有利于指导AF­MR患者的治疗。

2.2 导管消融

导管消融术是房颤患者的一种有效冶疗策略，已被广泛接受。有研究报道导管消融维持窦性心律有助于改善AF-MR的反流程度。2011年Gertz等回顾性分析了53例房颤伴中度以上二尖瓣反流的患者，发现导管消融术后维持窦性心律的患者左房直径及二尖瓣瓣环直径减小、重度二尖瓣反流明显改善，提示导管消融恢复窦性心律对AF-MR有治疗作用。2019年Nishino等进行了一项前瞻性队列研究，该研究纳入119例经导管射频消融的持续性房颤患者，导管消融前后采用经胸二维超声及经食道三维超声评估二尖瓣相关几何参数，随访6个月发现经导管消融维持窦性心律的AF-MR患者，与消融前相比二尖瓣反流程度减轻、二尖瓣瓣口面积缩小、二尖瓣瓣环收缩改善。该研究首次通过经食道三维超声证实导管消融术后维持窦性心律可促进二尖瓣装詈的逆向重构，从而改善二尖瓣反流的程度。导管消融具有创伤小、住院时间短等优势，对于轻-中度AF-MR患者，应早期导管消融，避免进展为重度二尖瓣反流而导致左房明显扩大和二尖瓣装置不可逆重构、严重的血流动力学问题等不良后果。然而，对于左房明显扩大的重度AF-MR患者导管消融术后房颤复发率较高，对左房及二尖瓣重构的逆转作用有限，囚此对于重度AF-MR患者导管消融术的治疗价值有限。目前有关导管消融对AF-MR治疗效果的研究多为小样本量研究，导管消融能否改善AF-MR及该治疗策略的适用人群仍需更多研究加以佐证。

2.3 二尖瓣修复

二尖瓣成形术通过减小二尖瓣瓣环直径来增加二尖瓣瓣叶闭合面积，是治疗SMR的“金标准”方法。然而报道显示，V-SMR患者二尖瓣瓣环成形术后12个月重度二尖瓣反流复发率高达32.6%，这与持续的左室重构导致瓣叶牵拉作用有关。相反，AF-MR的主要机制是二尖瓣瓣环扩张，只针对二尖瓣瓣环的瓣环成形术可能是有益的。目前尚无关于AF-MR二尖瓣修补术的随机对照研究，仅检索到少量的单中心研究报道。Takahasi等报道了10例AF-MR患者二尖瓣瓣环成形术后短期效果良好。2020年Takahasi等进一步对45例行二尖瓣环成形术的永久性房颤伴中度以上二尖瓣反流的患者进行了回顾性分析，随访932d发现二尖瓣环成形术可改善房颤患者二尖瓣反流的程度、改善心衰症状。2021年Carino等通过一项回顾性队列研究首次比较了二尖瓣环成形术对AF-MR和V-SMR的治疗作用，该研究纳入重度AF-MR患者20例及V-SMR25例，进行了30d短期随访和2年中期随访，短期随访显示AF-MR组无30d内死亡发生而V-SMR组中1例患者住院期间死亡，AF-MR组患者无中度以上二尖瓣反流复发而V-SMR组20%（5/25）发生了中度以上的二尖瓣反流；中期随访显示AF-MR组未发生因重度二尖瓣反流需再次手术，而V-SMR组有1例患者术后8个月行二尖瓣置换术；超声随访显示术后1年及术后2年V-SMR组中度以上二尖瓣反流明显多于AF-MR组，故作者认为相比于V-SMR患者，二尖瓣瓣环成形术对重度AF-MR的治疗更为有效、更为持久。Mesi等报道经外科修补治疗的重度AF-MR患者的生存率明显高于药物保守治疗。故二尖瓣瓣环成形术有望成为重度AF-MR患者的有效治疗手段，但二尖瓣瓣环成形术具有创伤大、住院时间长等缺点。且目前临床AF-MR患者的外科修补率有限，Dziadzko等报道仅3%的AF-MR患者进行了二尖瓣修补或置换手术。Mesi等也报道，与PMR相比，AF-MR患者的外科修补率明显较低。未来二尖瓣成形术是否能够有效改善 AF-MR患者的预后，仍需更多的临床试验加以证实。 此外，除二尖瓣瓣环扩张以外，AF-MR的发生还与二尖瓣瓣叶适应性增生不足有关，尚不清楚二尖瓣瓣环成形术是否能够有效改善这一机制所致的AF-MR的反流情况。

2.4 经导管二尖瓣介入治疗

目前常见的经导管二尖瓣介入治疗的方式有经导管缘对缘二尖瓣修复术(Mitra! Clip)、经导管二尖瓣环成形术、人工腱索置入术(NeoChord)等。 其中经导管二尖瓣环成形术包括直接瓣环成形术( Cardioband,Mitralign)和间接瓣环成形术（Carillon)。对于瓣环明显扩张的AF-MR患者， 应用Mitralign和Cardioband系统行瓣环成形术可能是一种良好的选择。研究表明Mitralign、 Cardioband可改善SMR患者的反流程度、美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级和6分钟步行试验距离。2021年lkenaga等首次报道了1例经 Mitra Clip技术成功治疗的AF-MR患者，该患者为1例反复因心衰入院的80岁老年女性，因高龄、外科手术风险高、二尖瓣瓣环钙化严重而二尖瓣瓣叶无明显钙化等原因，研究者予患者行MitralClip介入治疗，术后即刻患者二尖瓣反流程度由重度减至轻度，术后1个月临床症状改善，超声心动随访仅见轻-中度的二尖瓣反流。 研究表明二尖瓣钙化与二尖瓣外科手术不良结局有关，故对于具有二尖瓣瓣环重度钙化、瓣叶钙化较轻、外科手术风险高及高龄等特征的重度 AF-MR患者可考虑Mitral Clip等介入冶疗策略。然而，目前仅有上述1篇病例报告报道了AF-MR患者经导管介入治疗技术成功治疗的经验，现有的二尖瓣介入装置是否能够应用于AF-MR患者，其有效性安全性有待进一步临床研究加以证实。

3 小结

AF-MR是尚未被充分认识的功能性二尖瓣反流的一种特殊类型，其发病率高，临床上常伴有显著的伴随疾病，且临床预后差。目前关于AF-MR的流行病学，预后、临床特点等的研究大多为小样本观察性研究，其准确的发病率、预后及临床特点需更多的前瞻性、随机对照试验加以证实。鉴于AF-MR发病机制的异质性，其治疗应个体化。目前研究表明轻-中度AF-MR患者可考虑导管消融恢复窦性心律改善反流程度， 而对于重度AF-MR患者导管消融术后窦性心律维持率较低，外科修补可能是一种有效的治疗手段。对于高龄、二尖瓣瓣环重度钙化、外科手术风险高而不适合行外科修补手术的重度AF-MR患者，可考虑经导管二尖瓣介入冶疗。此外研究表明β受体阻滞剂、ACEI、ARNI等药物治疗有逆转心房及二尖瓣几何重构的作用。目前上述治疗研究大多为小样本观察性研兖，未来更多研究应致力于AF-MR的治疗方面，以改善该类患者的预后。

文献来源：戈晓珍,刘文娴,王月丽,任燕龙.心房功能性二尖瓣反流的研究进展[J].中华生物医学工程杂志,2021,27(03):337-342.