【麻海新知】心脏瓣膜手术围手术期输注红细胞与心血管不良事件有关

输注红细胞（RBC）有助于改善严重贫血和大出血患者的生存率。但是，输注红细胞也可能导致一些并发症的发生，如死亡、肾功能损害、感染、呼吸衰竭。因此，不论是床位医师还是麻醉医师，都强烈建议在患者血液管理过程中，减少输注红细胞。心脏瓣膜手术因其具有有创性和凝血问题，常常需要进行红细胞输注。在大样本量的心脏瓣膜手术患者中，围手术期输注红细胞与长期临床结果之间到底存在怎样的关联？作者通过对韩国国家健康保险服务数据库检索接受心脏瓣膜手术的患者信息，利用Cox比例风险模型来分析围手术期输注红细胞与长期心血管事件之间的关联。结果发表在2022年11月《Anesthesia & Analgesia》杂志。

研究方法

1数据来源与研究人群

韩国国家健康保险服务数据库（NHIS）是由韩国政府提供保险服务的公司，韩国公民强制参与NHIS的医疗保险服务。本研究根据国民健康索赔数据库数据检索患者。作者查询2002年-2019年期间接受首次心脏直视手术的研究对象（N=76233例）。其中，分析并未包括2002年接受该手术的患者。这一年被视为洗脱期，用来获取基准特征与诊断数据（n=2235例）。本研究中，不包括20岁以下的患者（n=2947例）。研究还排除了信息不全的患者（n=462例）和接受单独冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者（n=12290例）。

2红细胞计数

本研究计算索引日（手术日）前后两天的输注红细胞单元。将围手术期输注红细胞划分为0个单位（未输血）、1个单位、2个单位、≥3个单位。

3心血管风险因素与研究结果

作者获取了研究对象的基础特征信息，包括年龄、性别、合并症（高血压、糖尿病、血脂异常、慢性肾衰竭、充血性心力衰竭、缺血性卒中史、肝硬化、癌症史、心房颤动、心肌梗死史、外周动脉疾病、感染性心内膜炎）、抗血小板药物使用史（阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛）、急诊收入、体外膜肺氧合、高质量医院（手术量超过全国手术量50%的医院）、伴随手术（冠状动脉旁路移植术和主动脉手术）。

为了评估输注红细胞对长期临床效果的影响，作者分析了输注红细胞对死亡、缺血性卒中、出血性卒中、心肌梗死风险的影响。所有的临床事件（缺血性卒中、出血性卒中、心肌梗死）都被定义为住院出院后随访期间的首次发作事件。删除了住院期间的不良事件，降低偏倚。

4 亚组分析

根据治疗的瓣膜，将研究对象分为四个小组，分别为接受主动脉瓣膜（AV）、二尖瓣瓣膜（MV）、三尖瓣瓣膜（TV）、复合瓣膜（2个或多个瓣膜同时手术）手术组。为了研究输注红细胞对小组临床结果的影响，按组分析了输注红细胞后不同临床事件的风险比。

5 敏感性分析

因为研究的时间段较长（17年），可能对研究结果产生影响，故展开了敏感性分析，即根据研究时间段进行调整的多变量分析（研究时间分为四个阶段：2003年1月-2006年12月；2007年1月-2010年12月；2011年1月-2014年12月；2015年1月-2019年12月）。

6 统计分析

运用卡普兰-梅尔分析法与时序检验来分析基于输注红细胞量的事故风险。利用Cox比例风险模型来分析单变量、多变量分析中事故发生率与输注红细胞之间的关系。在多变量分析中，根据年龄、性别、高血压、糖尿病、血脂异常、慢性肾衰、充血性心衰、肝硬化、癌症史、感染性心内膜炎、抗血小板药物的使用、急诊收治、体外膜肺氧合使用、高质量医院、伴随冠状动脉旁路移植术与主动脉手术、心脏瓣膜手术类型（主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣、复合瓣膜），对协变量进行调整。利用Cox比例风险模型来分析主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣、复合瓣膜的分组情况，并伴随敏感性分析。

研究结果

1 研究对象

分析中一共纳入58299例首次接受心脏瓣膜手术的患者。根据治疗瓣膜对这些患者进行分组。在所有的参与人员中，51.6%为男性，58%的年龄超过60岁。随访时间中位数为5.53年（四分位差IQR：2.09-10.19）。在所有研究对象中，8.78%的患者接受了伴随冠状动脉旁路移植术，13.16%的患者接受了主动脉手术。在所有的研究对象中，86.5%的患者接受过至少一次输注红细胞。每例患者平均输血量为2.05±1.75个单位。在分组中，二尖瓣手术组的输血量可能小于其他小组（P<0.001）。

2 所有研究对象中，与输注红细胞相关的临床结果（死亡、缺血性卒中、出血性卒中、心肌梗死）

随着输注红细胞单位的上升，死亡、缺血性卒中、出血性卒中、心肌梗死的发病率呈比例上升趋势（表2）。与未输血患者相比，当置信区间为95%时，死亡、缺血性卒中、出血性卒中、心肌梗死发病的校正风险比（HR）随着输注红细胞单位（1个、2个、≥3个）的上升而呈剂量依赖性上升趋势。表2详细地列出了缺血性卒中、出血性卒中、心肌梗死的发病率与风险比（95%置信区间）。对于上述每种临床结果，采用时序检验法得出其累积发病率，见图1。

表2 长期心血管影响的单变量、多变量分析（死亡、缺血性卒中、出血性卒中、心肌梗死），以总研究对象中接受输注红细胞的患者为基础

校正依据：年龄、性别、高血压、糖尿病、血脂异常、慢性肾衰、充血性心衰、缺血性卒中、出血性卒中、肝硬化、癌症史、心房颤动、心肌梗死、外周动脉疾病、感染性心内膜炎、抗血小板药物、急诊收治、体外膜肺氧合使用、高质量医院、伴随冠状动脉旁路移植术与主动脉手术、心脏瓣膜手术类型（主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣、复合瓣膜）。缩写：CABG：冠状动脉旁路移植术；CI：置信区间；HR：风险比；RBC：红细胞

图1 死亡、缺血性卒中、出血性卒中、心肌梗死的累积发病率。P值采用时序检验来预测。

3 心血管疾病（主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣、复合瓣膜）风险比的亚组分析

根据主要患病瓣膜类型，对各个小组输注红细胞对心血管疾病的风险展开了评估。对于所有上述心血管疾病，在治疗瓣膜类型和输血之间都观察到了显著的关联（所有P<0.001）。校正分析结果表明在主动脉瓣组、二尖瓣组、三尖瓣组、复合瓣膜组，随着输注红细胞单位的增加，死亡发生率也以剂量依赖性方式成比例上升。从缺血性卒中、出血性卒中、心肌梗死来看，每个小组都观察到了相比于因病死亡的定量差异。在接受超过2个红细胞单位输血的患者中，我们发现其缺血性卒中、出血性卒中、心肌梗死的风险明显增加。三尖瓣手术患者的输血与心肌梗死之间没有显著关联（P>0.05）。图2给出了心血管疾病发病率的置信区间。

图295%的置信区间下，输注红细胞量不同时，四个分组（主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣、复合瓣膜；超过两个合并瓣膜的手术）在死亡、缺血性卒中、出血性卒中、心肌梗死的校正后风险比。校正依据：年龄、性别、高血压、糖尿病、血脂异常、慢性肾衰、充血性心衰、缺血性卒中、出血性卒中、肝硬化、癌症史、心房颤动、心肌梗死、外周动脉疾病、感染性心内膜炎、抗血小板药物、急诊收治、体外膜肺氧合使用、高质量医院、伴随冠状动脉旁路移植术与主动脉手术。CABG：冠状动脉旁路移植术；CI：置信区间；HR：风险比；RBC：红细胞

4 敏感性分析

在对研究时间段进行额外的调整之后，我们发现输注红细胞与不良事件风险升高之间表现出持续的关联。当置信区间为95%时，与未输血组相比，死亡、缺血性卒中、出血性卒中、心肌梗死的校正风险比随着输注红细胞单位（1个、2个、≥3个）的增加而呈现出剂量依赖性和成比例上升趋势（表3）。

表3长期心血管疾病（死亡、缺血性卒中、出血性卒中、心肌梗死）的敏感性分析、研究时间段校正后多变量分析，以总研究对象中接受输注红细胞患者为基础

校正依据：年龄、性别、高血压、糖尿病、血脂异常、慢性肾衰、充血性心衰、缺血性卒中、出血性卒中、肝硬化、癌症史、心房颤动、心肌梗死、外周动脉疾病、感染性心内膜炎、抗血小板药物、急诊收治、体外膜肺氧合使用、高质量医院、伴随冠状动脉旁路移植术与主动脉手术、心脏瓣膜手术类型（主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣、复合瓣膜）与研究时间段。缩写：CABG：冠状动脉旁路移植术；CI：置信区间；HR：风险比；RBC：红细胞

结论

在国家队列分析中，心脏瓣膜手术围术期输血红细胞与不良心血管结局有关，与红细胞输血量相关。

麻海新知的述评

本究显示围手术期输注红细胞与长期心血管疾病风险增加之间存在关联，而且心脏瓣膜手术患者的输血量与心血管疾病风险之间为剂量依赖性正比例关系。根据手术瓣膜部位者进行分组，包括主动脉瓣膜组、二尖瓣组、三尖瓣组、复合瓣膜组，在输注红细胞与不良心血管事件之间关联性上都具有类似的结果。本研究中所涉样本量非常大，结果证明心脏瓣膜手术中的围手术期输注红细胞确实存在一定的危害，输血后可能出现多种心血管疾病风险，包括死亡、缺血性卒中、出血性卒中、心肌梗死。

之前的研究也报道了输注红细胞与心脏手术后不良临床事件之间存在关联，这种关联不仅表现在手术后，而且具有长远表现。Ad等在24082例患者中展开研究，发现与正常死亡率相比，输注红细胞能够显著提高术后30天内的死亡率（接受输血的患者为1.63；未接受输血的人为0.36；实际死亡率/预计死亡率）。Sultan等的研究表明相对于未输血的心脏手术患者输注红细胞可能导致长期死亡率升高和各种原因的住院率升高。一项meta分析则表示那些心肌梗死后接受输血的患者，后续再患心肌梗死的风险会显著上升（相关风险：2.04），这与本研究发现一致。

输注红细胞与不良事件之间存在关联，但是背后的机制却尚未明确。根据多项研究的结果，全身炎症与免疫抑制可能是在输注红细胞引起不良后果过程中的关键环节。提出的免疫反应机制对应着血袋中物质，包括血浆中的白细胞（WBC）、白细胞衍化介质、衰老的红细胞（贮存红细胞）、残余血小板、血小板衍化介质、生物活性脂质、细胞外囊泡（微泡、外泌体、凋亡体）。当红细胞被输入到受体体内，输血相关的免疫调节导致系统炎症或免疫抑制反应。这些较强的免疫反应又导致输注红细胞受体末端器官损伤，甚至是死亡。多项研究都观察到输注红细胞与不良临床事件之间的关联；但是，其中真正的机制还需进一步的阐释。本研究发现输注红细胞带来的危害，随着长期心血管疾病的发生，形成更为长久的影响。但是，本研究并未完全解释清楚背后的机制，因此需要展开进一步的研究。

因为不同医院对于输注红细胞的建议存在很大差异，甚至同一家医院的不同外科医师也会给出迥异的建议，因此很难对心脏手术适合输血策略达成一致意见。此研究中，输血的建议还取决于个人经验，不取决于客观标准。因此，还需要进一步的研究以确定最佳输血量，减少不必要的红细胞输入，降低心脏瓣膜手术患者因为输注红细胞引起的致死率与致病率。

该研究还存在诸多局限之处。首先，该研究是来自NHIS的理赔数据，属于回顾性分析，对于诊断、手术、结果的预测上可能存在过度或不足的问题。其次，因果关系仍然难以推断。只能说明红细胞输注提示了患者病情的严重性。然而，输注红细胞的作用是呈剂量依赖性的，且具有长期一致性。研究也观察到输注红细胞与不良事件之间的关系。第三，缺乏有关贫血、体质量指数、外科手术细节（心肺转流时间、特定瓣膜移植术、微创手术）的数据也是研究的一个局限。尤其是，术前贫血能够显著影响心脏手术是否需要输血或会否引起死亡的一个重要因素。多篇文章表明术前贫血和输注红细胞之前存在协同作用。缺乏贫血数据是本研究的一大局限。不过，增加研究对象的数量，对严重程度有力地调整从而促进统计分析的展开，这些优点可能会通过平均数据来克服个体差异。总之，经过对全国性数据库5万余例数据分析，心脏瓣膜手术患者围手术期输注红细胞与心血管疾病（如长期随访中发现的死亡、缺血性卒中、出血性卒中、心肌梗死）之间存在关联。加强围手术期输注红细胞的管理，减少心脏瓣膜手术患者输注的红细胞有可能改善其临床状况，对心脏瓣膜手术患者的长期预后具有至关重要的意义。

摘译 全智勇

述评 包睿                                                                                                                                                                       

原文：

Hee Jung Kim, Ji Eon Kim, Ji Yoon Lee, Seung Hyung Lee, Jae Seung Jung, Ho Sung Son. Perioperative Red Blood Cell Transfusion Is Associated With Adverse Cardiovascular Outcomes in Heart Valve Surgery. Anesth Analg. 2022; Nov.

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