【神麻人智】创伤性脑损伤（TBI）患者入院前阿片类药物滥用和/或依赖性与主要并发症的关系

摘要

背景：在过去的几十年里，与阿片类药物相关的健康危机在世界上许多国家一直是一个具有挑战性的问题，尤其是美国。更好地理解入院前阿片类药物滥用和/或依赖（POAD）与创伤性脑损伤（TBI）患者的特定主要并发症之间的关系，有助于医疗团队改善患者的护理管理和预后。

研究目标：我们的目标是评估和量化POAD对TBI患者住院死亡率和主要并发症的影响。

设计：我们进行了一项回顾性研究，并使用了2004年至2015年的国家住院患者样本（NIS）数据库，以调查POAD对TBI患者住院死亡率和主要并发症的影响。我们使用倾向评分匹配和条件逻辑回归模型，根据损伤严重程度评分（ISS）和合并症进行调整，以获得调整后的优势比（OR）。

主要结果：与非POAD创伤性脑损伤患者相比，POAD TBI患者住院死亡率（OR 0.58；p < 0.001）和急性心肌梗死（OR 0.53；p = 0.045）的发生风险较低，而呼吸（OR 1.59；p < 0.001）和神经系统并发症（OR 2.54；p < 0.001）发生风险更高。此外，POAD患者明显更容易发生脓毒症（OR 2.16，p < 0.001）、营养不良（OR 1.56，p < 0.001）、谵妄（OR 2.81，p < 0.001）、呼吸衰竭（OR 1.79，p < 0.001）和急性肾功能衰竭（OR 1.83，p < 0.001）。与非POAD TBI患者相比，POAD TBI患者的住院时间更短（平均8.0天vs 9.2天，p < 0.001）。

结论：与无POAD的创伤性脑损伤患者相比，POAD创伤性脑损伤患者的住院死亡率较低、住院时间较短、并发急性心肌梗死的风险较低，但他们更容易出现呼吸衰竭、谵妄、败血症、营养不良和急性肾功能衰竭。这些发现需要前瞻性研究进一步证实。

1.介绍

近年来，阿片类药物滥用造成了严重的公共卫生危机，在美国造成了重大的社会和经济负担。在1999年至2016年期间，有40多万人死于阿片类药物过量，2017年的发病率死亡率是1999年的6倍。阿片类药物滥用现在被认为是危害美国公共健康的重要问题，我们需要加强对其在不同患者群体中的流行病学的理解。创伤性脑损伤（TBI）患者是一组具有独特的临床需求的住院患者。创伤性脑损伤是导致美国人死亡和残疾的主要原因之一。每一年，大约有150万美国人经历过创伤性脑损伤，5万美国人死于创伤性脑损伤，占所有与伤害相关的死亡人数的三分之一。神经疾病治疗的显著进展使得我们有必要进一步在神经危重症护理和有针对性的神经危重症管理中建立临床途径。阿片类药物成瘾人群中TBI患者的临床管理可能因药物本身的急性和慢性影响而复杂化，其中包括中枢睡眠呼吸暂停等呼吸障碍、心肌抑制、痛觉过敏和阿片类药物耐受性、丘脑-垂体轴功能亢进、免疫抑制、便秘、焦虑和抑郁，以及全因死亡率的增加。

尽管目前对阿片类药物成瘾的严重性有所了解，但有阿片类药物滥用史的住院患者的死亡率和发病率相当高。Cannon等人的研究表明，在此前接受过麻醉药品使用的普通创伤患者中，住院时间(LOS)、主要并发症和非家庭出院时间有所增加。然而，据作者所知，对于因创伤性脑损伤而入院的阿片类药物成瘾者的住院管理缺乏循证指南，这可能是由于评估这组住院患者的临床结果的研究不足。在本研究中，我们使用全国住院患者样本(NIS)数据库，一个具有全国代表性的住院患者医疗保健数据库，对入院前诊断为阿片类药物滥用和/或依赖（POAD）的TBI患者的几种主要住院并发症之间的关系进行调查。本研究旨在评估和量化POAD对创伤性脑损伤患者住院发病率和死亡率的风险，以便为如何改善该人群的管理策略和长期预后提供见解。

2.材料和方法

2.1NIS数据库和TBI样本

国家住院患者样本（NIS）是美国最大的公开可用的全付住院医疗数据库，也是由医疗保健研究和质量机构（AHRQ）赞助的医疗保健成本和利用项目（HCUP）的一部分。NIS每年提供了来自大约1000家医院的约500万至800万名住院病人的信息，这代表了美国所有出院患者中约20%的分层随机样本。NIS包括来自美国所有地理位置的患者群体样本，包括城市和农村人口。在NIS数据库中捕获的这种多样化的人群很好地代表了美国全国患者群体。在本分析中，我们使用了2004-2015年的住院患者出院数据。由于国际疾病分类第十次修订版临床修改（ICD-10-CM）代码在2015年10月1日之后实施，由于诊断编码的差异可能会影响分析，我们排除了这些数据。我们首先使用国际疾病分类第九版、临床修改诊断和程序代码（ICD-CM-9）确定了所有的创伤性脑损伤患者。这包括诊断为创伤性脑损伤（854）、颅骨骨折（800、801、802、803、804）、硬膜外出血（852.2-852.2.3）、损伤后蛛网膜下腔出血（852.0-852.1）、损伤后硬膜下出血（852.2-852.3）；脑撕裂或挫伤（851.0-851.9）。排除了所有年龄小于18岁的患者后，共有455,843名住院患者纳入研究。我们还纳入了开颅手术（01.2,01.24）和/或颅骨切除术（01.2,01.25）以及人口统计信息，如年龄（18-49岁、50-64岁、65-74岁，≥75岁）、性别和种族（白人、非洲裔、西班牙裔、亚裔或太平洋岛民、美洲原住民和其他）。我们的研究得到了德克萨斯大学休斯顿健康科学中心（UTHealth）研究伦理委员会的支持，免除了知情同意的要求。

查尔森共病指数（CCI）是一种预测特定合并症条件的患者1年内死亡率的加权指数，根据ICD-9-CM编码计算，分为4个合并症组（0 =无合并症，1-2=轻度，3-4=中度，≥5=重度）。此外，计算头部缩写损伤量表（AIS），并根据损伤严重程度分为轻度、中度和重度头部损伤。AIS头部是一个确定的评分，从1分（最小创伤）到6分（不可生存），评估创伤的严重程度，并与创伤后住院患者的死亡率和发病率有很好的相关性。在本研究中，头部AIS值为6的TBI患者被排除在外，因为他们在入院时很可能被认为无法生存。此外，基于AIS计算出的损伤严重程度评分（ISS），从1（最小创伤）到75分（严重创伤），是一个基于解剖学的编码系统，基于损伤类型、位置和严重程度描述创伤性损伤。根据患者的ICD-9-CM代码，回顾性计算CCI、AIS和ISS。

2.2入院前阿片类药物滥用和/或依赖（POAD）

我们使用ICD-9代码来定义POAD。这些代码是根据之前发表的文献选择的，其中包括304.00、304.01、304.02、304.03、304.70、304.71、304.72、304.73、305.50、305.51、305.52、305.53和965.01 。在上述455,843例TBI患者中，5725例被确诊为POAD。未符合POAD诊断标准的TBI患者被标记为非POAD患者。

2.3结局和合并症

我们的主要结局是调查伴和不伴POAD的创伤性脑损伤患者的住院死亡风险。本研究的次要结局包括住院并发症的风险和平均住院时间。

为了确定POAD对TBI患者临床结局的影响，我们调查了通常与TBI相关的呼吸、心脏、血管和神经性并发症的发生率。呼吸系统并发症包括呼吸衰竭、机械通气（MV）、呼吸机相关性肺炎（VAP）和非呼吸机相关性肺炎（非VAP）。心脏并发症包括急性心肌梗死（MI）、心脏骤停、心律失常（心性颤动、室上性心动过速和室性心动过速）和急性心力衰竭。血管并发症包括急性肺栓塞（PE）和深静脉血栓形成（DVT）。谵妄和癫痫持续状态为神经系统并发症，急性肾功能衰竭为肾脏并发症。其他并发症，如营养不良和脓毒症也被收集起来。这些并发症的选择是基于它们在以前的阿片类药物成瘾研究中发现具有相关性。

在现有文献的基础上，我们选择了会对TBI患者的临床结局产生影响的合并症，并研究了其在我们目标人群中的患病率。这些合并症包括酒精滥用和依赖、非阿片类药物滥用和依赖、烟草依赖、糖尿病、肥胖、高血脂、慢性肾衰竭、肝病、肺疾病、冠状动脉疾病、慢性贫血、焦虑、抑郁、苯丙胺、镇静剂/催眠药/抗焦虑药、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。这些重要的合并症被用于调整我们的统计模型。

2.4统计分析

计数资料以频数(百分比)表示变量和数值变量的平均值(±SD)。POAD组与非POAD组间的统计学假设检验采用卡方检验(分类变量)和双样本t检验(数值变量)。为减少观察性研究的选择偏倚，本研究采用1∶6倾向性评分匹配(PSM)对POAD患者进行匹配。PSM利用倾向性评分从一组潜在的对照组中抽样生成一个对照组，该对照组的特征分布与主对照组相似。本研究的匹配因素包括患者的人口统计学资料(年龄、性别、种族)、合并症(CCI)和TBI严重程度(开颅手术和/或开颅手术、头部AIS)。PSM后，我们对每一项临床结局进行了条件逻辑回归模型[根据ISS和其他合并症(如上文所定义)进行校正]，以获得POAD组与非POAD组之间各结局的比值比(OR)。所有数据的提取、准备和分析均由Stata 15 (StataCorp Version 15.0, College Station)和RStudio (Integrated Development for R. RStudio, Inc.，Boston, MA)完成。

3.结果

3.1.患者特征

本研究共纳入POAD TBI患者5725例(1.3%)，非POAD TBI患者450118例(98.7%)。男性(71.9%)和白种人(59.6%)TBI患者的POAD发生率最高。与非POAD TBI患者相比，POAD TBI患者年龄更小(61.6岁vs 76.6岁)，合并症发生率更低(CCI≥1:30.1% vs 38.9%)。在各种合并症中，TBI患者中POAD组的非阿片类药物滥用、酒精滥用、烟草依赖、抑郁、焦虑、肝病均高于非POAD组;另一方面，冠状动脉疾病、糖尿病和高脂血症在POAD组中较少发生。匹配后，共有4504例POAD TBI患者和27,024例非POAD TBI患者(表1)。表2列出了匹配后的合并症和研究结局。

Table 1：倾向评分匹配后POAD与非POAD TBI患者基线特征的匹配

Table 2：倾向评分匹配后POAD与非POAD TBI患者的合并症和预后

3.2.住院死亡率

表3显示了在表2中调整了合并症和ISS后的POAD与非POAD患者的住院死亡率的校正OR，结果表明，与非POAD患者相比，POAD患者具有较好的认知功能且住院死亡风险显著降低(OR 0.58;95% ci [0.48 ~ 0.70];P < 0.001)。

Table 3：倾向评分匹配后POAD与非POAD TBI患者住院死亡率、复合并发症和个别并发症的调整和未调整比值风险。

3.3.住院并发症

表3描述了匹配后POAD与非POAD的TBI患者之间复合和个体并发症的校正比值风险。与非POAD的TBI患者相比，POAD的TBI患者发生呼吸系统（OR 1.59；95%CI[1.38–1.81]；p < 0.001）和神经系统（OR 2.54；95%CI[1.76–3.68]；p < 0.001）并发症的可能性显著增加。总体上心脏疾病(OR 0.94;95% CI [0.70 ~ 1.27];p = 0.70)和血管性疾病(OR 0.98；95% CI [0.69 ~ 1.38]；P = 0.90)并发症发生率差异无统计学意义。此外，POAD的TBI患者发生急性心肌梗死的风险显著降低（OR 0.53；95%CI [0.28–0.99]；p = 0.045）。相较于非POAD的TBI患者，POAD的TBI患者发生谵妄(OR 2.81；95% CI [1.80 ~ 4.38]；p < 0.001)、营养不良(OR 1.56；95%CI[1.23 - -1.98]；p < 0.001)、呼吸衰竭(OR 1.79;95%CI [1.55–2.07]；p < 0.001)、急性肾衰竭（OR 1.83; 95% CI [1.39–2.40]; p < 0.001）和脓毒症（OR 2.16; 95% CI [1.46–3.19]; p < 0.001）的风险均显著增加。3.4.住院时间

在排除住院时间大于365天的TBI患者和住院期间死亡的患者后，计算POAD组和非POAD组在PSM后的平均住院时间（表2）。POAD患者的平均住院时间为8.0天（SD 11.3天，中位数4天），而非POAD组的平均住院时间为9.2天（SD 14.1天，中位数5天）（p<0.001）

4.讨论

在对为期11年的NIS样本研究中，我们发现与接受心血管手术或腹部创伤等其他住院患者相比，本分析中纳入的TBI患者POAD的总体患病率较高。既往研究表明，与药物滥用失常相关的行为和环境可导致TBI的发生。本研究的目的是评估有无POAD的TBI患者在出院后是否有差异。我们的主要结果表明，与无POAD的TBI患者相比，有POAD的TBI患者与较低的住院死亡和较短的住院时间相关，同时在这一人群中观察到各种各样的伤后并发症。

TBI后高死亡率的已知预测因素包括年龄增加、入院时GCS评分较低、ISS评分较高、头部AIS≥5分和马歇尔分类评分较高。在进行POAD相关研究时，我们利用现有的数据，在分析中控制了上述因素中的大多数。在POAD TBI队列中观察到的较低死亡率可能源于一些混杂因素，包括可能的神经保护和心脏保护机制。O'Phelan等人的一项回顾性研究发现，苯丙胺或酒精毒理学筛查结果为阳性的重度TBI患者(入院时GCS < 9分)，其死亡率显著低于阴性患者。作者认为观察到的神经保护作用可能来自于脑灌注压力或脑代谢的改变。此外，同时使用大麻素与这些物质也可能通过抑制谷氨酸外排和兴奋性毒性的途径延迟神经元死亡，提供抗氧化特性，减少自由基损伤，并抑制神经炎症。由于NIS数据库的局限性，我们无法分析特定非阿片类物质的结果。

长期使用阿片类药物可改变大脑形态，导致体积变化、白质异常和功能连接改变。这些神经可塑性脑形态变化不仅改变了促进阿片类药物成瘾、耐受和依赖的行为模式，还可能影响胶质细胞，如小胶质细胞和星形胶质细胞。胶质细胞对神经发育、保护、凋亡和突触功能至关重要，并在损伤后发挥多种作用。研究发现，对慢性吗啡耐受的大鼠大脑和脊髓特定区域的星形胶质细胞肥大，胶质纤维酸蛋白（GFAP）染色显著增加。这表明胶质细胞可能在吗啡耐受的形成中发挥作用。阿片类药物已被证明可刺激特定大脑区域的小胶质细胞和星形胶质细胞，并增加神经免疫信号分子(如细胞因子、趋化因子和细胞内基因转录信号通路)，这些信号通路可诱导促炎或抗炎状态。POAD患者大脑中炎症过程的改变和星形胶质细胞反应的上调可能会影响TBI后的神经修复，这可能可以解释为何该组患者死亡率较低。

有趣的是，TBI POAD组在TBI后发生急性心肌梗死的风险较低。这与文献中观察到的趋势相反，即慢性阿片类药物使用可使心肌梗死风险增高。相反，动物和人类心脏模型的研究表明，阿片受体介导的缺血前调节可提供心脏保护作用。虽然这种保护作用的机制尚不完全清楚，但据推测与腺苷、缓激肽和阿片受体有关。研究表明，长期使用阿片类药物的人发生心肌梗死的风险较高，其中包括慢性阻塞性肺疾病、骨关节炎或接受骨科手术的人群。与本研究中较年轻的TBI人群不同，如CCI和CAD频率所证明的，POAD组较低的心肌梗死风险可能另外归因于较低的合并症负担。此外，该队列构成了TBI人群，而不仅仅是POAD或非POAD人群(POAD或非POAD人群的患者可能因急性心肌梗死或心力衰竭而住院，而不是TBI(我们的研究就是这种情况)。尽管如此，我们需要关于阿片类药物使用持续时间和剂量、伴随的药物滥用和合并症以及TBI部位和严重程度的更详细数据，以评估长期使用阿片类药物是否为TBI患者提供心脏保护。

在我们纳入的TBI患者中，我们观察到较高的非阿片类药物滥用率，包括烟草(38.1%)，酒精(34.2%)和苯丙胺(7.5%)。这种次要药物的使用会影响治疗，并与较差的远期功能结局相关。我们队列中有POAD的TBI患者更有可能患有焦虑和抑郁等精神疾病，并更多地使用镇静药、抗焦虑药和抗抑郁药等改变情绪的药物。这种药物滥用是意料之中的，并且与我们研究中观察到的谵妄和癫痫持续状态发生率的增加相关，特别是许多阿片类药物过量的患者本身就合并有癫痫。

我们观察到POAD患者在急性中毒后发生呼吸衰竭和脓毒症的可能性增加，入院时可能需要机械通气，同时进行解毒。已证实慢性和急性阿片类药物滥用与呼吸衰竭相关，其机制可能不仅仅与阿片类药物的急性中毒作用有关，因为长期使用海洛因与肺气肿或肺动脉高压之间的强相关性已被证实。我们的结果表明，POAD组发生营养不良的可能性更高，而营养不良一般与感染的易感性增加相关，这与POAD组中观察到的脓毒症发生率的增加相关。值得注意的是，之前的研究表明阿片类药物滥用和营养不良之间也存在关联，进一步强化了上述发现。虽然大家知道静脉注射吸毒者传播和罹患血源性感染的风险较高，但人们长期以来一直怀疑阿片类药物与脓毒症之间的关联。虽然脓毒症也增加了终末器官功能障碍的可能性，但在POAD人群中观察到急性肾衰竭发生率较高也可能与阿片类药物和急性肾衰竭之间的已知关联有关。

我们发现诊断为POAD的TBI患者更容易发生谵妄;然而，这可能是一个不精确的估计，因为谵妄的排除并不可靠，而且在临床上，运动不足性谵妄可能被低估。与全身性炎症可能导致谵妄的增加，最终导致执行功能障碍和神经系统后遗症的恶化，导致住院的需求增加，并观察到脓毒症的发生率增加。

这项研究有几个局限性。首先是我们的数据是回顾性的。我们选择使用经美国医疗保健研究和质量署(Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ)验证的NIS数据库，其被认为是回顾性分析的可靠工具，但除了临床数据外，它缺乏阿片类药物滥用的其他信息，如给药途径、使用时间和每种药物的来源。这些因素可能会影响一般滥用和TBI滥用后并发症的程度。此外，根据ICD-9-CM回顾性提取患者的合并症、指标(如CCI、ISS、AIS)和复合结局编码，不能代表患者临床病程的完整描述。综合评分中包括的并发症也不完整，尽管它们对死亡率的影响可能不同，但权重相同。对患者诊断的错误分类可能导致误诊，影响合并症指数和损伤严重度的计算，进而影响分析和解释。本研究未评估其他需要后续手术的颅外损伤，这可能会影响我们队列分析的结局。全国医疗保健提供者对已存在阿片类药物滥用和/或依赖障碍的患者，在定义和随后编码（即ICD-9-CM）时，可能存在选择/观察者偏倚。一个对阿片类药物滥用障碍不太了解的医生可能会作出不适当的POAD诊断。尽管有限的证据表明，在这个高度验证的数据集中存在有利于纳入或排除POAD诊断的系统性偏倚，这项大型回顾性研究结果在特定医疗中心的普遍性依然受到质疑

本研究结果应仔细评估以制定TBI和POAD患者管理的临床指南和方案。这可能需要1）对所有工作人员强调昼夜节律。严格规定房间内监控警报保持静音，在夜间关灯，尽量减少对病人的干扰；白天打开百叶窗，开灯；2）在患者房间内放置导向线索；3）为这一患者群体提供专门的营养师，增加补充剂和进行每日热量计数，以避免多次手术后营养不良进一步恶化；4）放置幽门后喂养管，即使多次手术过程也能持续喂养；5）制定NPO指南，确保对喂养的干扰最小，但如果提示有干扰，则制定详细计划，通过大剂量喂养或提高每小时喂养率来达到标准；6）可根据患者的合作程度，与呼吸治疗师协调使用负压或正压肺不张预防措施（即EZPAP®型设备）进行肺冲洗。我们需要前瞻性研究来评估高危人群院内并发症的具体干预措施。

总之，POAD TBI患者尽管呼吸衰竭、谵妄、癫痫持续状态、营养不良、脓毒症和急性肾功能衰竭的发生率较高，但其住院死亡率较低，住院时间较短。此外，POAD组中观察到的较低的急性心肌梗死风险难以解释，而且可能不是死亡率较低的唯一原因，因为TBI后急性心肌梗死死亡并不常见。这些发现需要前瞻性研究进一步证实。

编译：陈海燕

审校：王琦，罗猛强

原文链接：Lai H, Mubashir T, Shiwalkar N, et al. Association of pre-admission opioid abuse and/or dependence on major complications in traumatic brain injury (TBI) patients. J Clin Anesth. 2022 Aug;79:110719.

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