【产麻新谭】产妇产前手术麻醉暴露对子代神经发育结果的影响：一项倾向评分加权的双向队列研究

南京医科大学附属妇产医院

研究背景

高达1%的孕妇在怀孕期间需要麻醉进行非产科的手术[1,2]。怀孕期间进行的手术通常是急诊手术，例如阑尾切除术和附件病理手术[1]。

最近的一项动物研究meta分析表明，怀孕期间全身麻醉可导致胎儿神经元损伤，并损害学习和记忆[3]。然而，这些发现是否能应用于临床仍不确定[3]。尽管这一证据存在局限性，但美国食品和药物管理局在2016年发布了一项警告，称孕妇在妊娠晚期反复或长时间使用全身麻醉可能会导致麻醉暴露的儿童神经发育受损的结果[4]。

我们假设宫内麻醉暴露与儿童神经发育结果受损有关。为了验证我们的假设，我们进行了一项双向队列研究，对产前接受非产科手术麻醉的儿童进行回顾性鉴定。通过对2-18岁儿童的执行功能、心理问题、第5版《精神疾病诊断与统计手册》(DSM-5)[5]中列出的诊断和学习障碍进行前瞻性评估，对父母进行问卷，将宫内麻醉暴露儿童与未暴露儿童的神经发育结果进行比较。

方法

这项研究获得了伦理委员会的批准。通过书面或在线方式获得家长的知情同意。

这项双向队列研究(暴露状态的回顾性评估和神经发育结果的前瞻性评估)在鲁汶大学医院进行，鲁汶大学医院是一家三级转诊中心，为低危和高危患者提供服务。

在本研究中，我们对先前发表的非产科手术后妊娠结局的队列进行了更新[1]。截止2020年6月1日年龄在2至18岁之间的儿童符合资格。如果参与者的母亲在怀孕期间因进行非产科手术而接受全身麻醉或局部麻醉，则参与者被定义为“暴露”[1]。无麻醉暴露儿童的母亲则没有这种暴露[1]。两组的排除标准均为胎儿干预/手术、产科手术和死亡儿童[1]。采用计算机算法筛选了医院数据库中离分娩280天内接受过麻醉的母亲[1]。检索到的数据被手动验证。对于每个暴露的儿童，确定了四个未暴露的儿童[6]，他们出生的日期与暴露的儿童最接近，并且他们的母亲与暴露的儿童的母亲出生年份和胎次相同[1]。当两组出现双胞胎/三胞胎的情况时，使用计算机随机数生成器选择一个儿童。因此，在本文所提到的所有数据中，双胞胎/三胞胎被算作一个观察对象。

2020年4月29日，向家长邮寄了邀请函和调查问卷。没有得到回复的家长通过电话或电子邮件提醒多达8次，间隔≥1个月，直到他们完成问卷或决定不参与。最后一次联系参与者是在2021年8月4日(见在线辅助资料，图S1)。家长可选择在网上填写问卷或邮寄问卷。

共使用四份调查问卷(见在线辅助资料，附录S1)。首先，收集了一般信息和人口统计学特征。其次，使用执行功能家长问卷的行为评分量表(BRIEF)，(又称“执行功能问卷”)来评估执行功能[7]。第三，使用儿童行为清单家长问卷(CBC)(又称“心理社会问题问卷”)来评估心理问题[8]。这两份问卷都提供了标准的t评分。在说荷兰语儿童的代表性人群中，平均(SD)t评分为50(10)。t评分≥60表示儿童存在风险或有临床相关问题[7,8]。第四，对于年龄≥6岁的儿童，询问父母他们的孩子是否曾被(家庭医生、心理学家或精神病学家)诊断出患有DSM-5[5]中描述的下列障碍之一：注意力缺陷/多动障碍；自闭症谱系障碍；焦虑障碍；精神分裂症；双相情感障碍；抑郁障碍；或人格障碍和学习障碍包括阅读困难、书写困难和计算障碍。

主要结果是执行功能问卷总的执行综合得分(进一步称为“综合得分”)。这个综合分数是执行功能问卷中所有项目的总和，代表了孩子的整体执行功能。次要结果包括心理社会问题问卷的总分t评分、内在型问题和外在型问题DSM-5[5]诊断的风险和学习障碍。

所有数据均来自调查问卷和医院数据库(见在线辅助资料，附录S1)，并使用Windows版本的SAS系统(版本9.4，SAS机构，Cary，NC，USA)。显著性水平设定为 0.05，所有检验均为双侧检验。

在我们的队列中，我们进行先验估计，作为主要结果是否可以检测到与临床相关的差异。基于我们以往研究[1]，假设回应率为50%，我们估计将收到至少90名麻醉暴露儿童和360名未暴露儿童的完整问卷。假设t评分的标准差与正常儿童群体的标准差(即10)相当，取α为0.05的双侧非配对t检验显示，至少有80%的概率可以检测出主要结果为3.3的差异。这一样本大小与评估产后麻醉暴露的前瞻性研究的观察量相当[9，10]。

通过比较回应者和未回应者的所有已知特征并使用波形分析来评估非回应者偏倚[11,12](见在线辅助资料，附录S1)。如果调查问卷中缺少数据，我们会联系相关家长；此后，所有数据都是完整的。

倾向评分用逆概率处理加权法，以减少混杂偏倚(见在线辅助资料，附录S1)。简单来说，对于每个孩子，都计算一个权重，以解释已知的混杂因素，即孩子的出生月份；出生时的母亲年龄；孩子的性别；母亲的胎次；胎儿数量；母亲在怀孕期间受到辐射；吸烟和饮酒；孩子出生后接受麻醉的情况；父母的大学水平和收入；拥有还是租住家庭住宅；父母的地理来源；农村/城市住宅；以及婚姻状况[9、10、13-17]。在通过线性(连续变量)和Poisson(二分变量)回归模型比较暴露与未暴露儿童的结果时，将这些权重纳入考虑。

数据表示为(t评分的加权/未加权平均差或加权/未加权绝对风险降低率，95%置信区间；p值)。这些差异代表了暴露儿童减去未暴露儿童；因此，正值表明暴露的儿童的结局更差。连续变量比较采用Student's t检验，分类变量比较采用Fisher精确检验。未对多次检验进行校正。

除非另有说明，否则敏感性和探索性分析(见在线辅助资料，附录S1)使用逆概率处理加权法。没有对多重检验进行校正，因此探索性分析需要被认为仅仅是源于假设。为了阐述对主要结果的影响大小，将宫内麻醉暴露与所有15个混杂因素的影响进行了比较，均采用逆概率处理加权法纳入考虑。在调查这15个混杂因素对儿童神经发育结果的影响时，计算所有其他14个混杂因素和子宫内麻醉暴露的权重(详情见在线辅助资料，附录S1)。

结果

我们邀请了189名暴露儿童和721名未暴露儿童的父母，并收到了129名暴露儿童(回应率68.3%)和453名未暴露儿童(回应率62.8%)的回复，这些儿童可被纳入分析(图1)。

在24个基线特征中，回应者和未回应者仅在两个方面存在显著差异(见在线辅助资料，附录S1)。根据波形分析，执行功能问卷(执行功能家长问卷的行为评分量表，BRIEF)的综合得分的t评分估计偏倚(由未回应引起)为0.14，心理社会问题问卷(儿童行为清单家长问卷，CBC)的则为0.48，即<我们大众正常t评分的标准偏差的5%。

在基线上，暴露组明显早产儿更多，婴儿出生体重更低。母亲恶性病理的发生率更高，孩子在子宫内更频繁地暴露于母亲化疗、x线、计算机断层扫描和吸烟。父亲的大学水平和父母双方收入总和显著较低，父母离婚率显著较高(在线辅助资料，表S2)。其他变量差异无统计学意义。应用逆概率处理加权法使暴露组和未暴露组之间的基线差异可以忽略不计(见在线辅助资料，表S2)。

在90%的暴露儿童中，单次平均(SD)产前麻醉暴露持续91(94)分钟(在线辅助资料，表S2)。在这些孩子中，86%的母亲接受了全身麻醉，14%的母亲接受了局部麻醉。几乎所有接受麻醉的母亲都使用了标准ASA监测的异丙酚和/或七氟醚。母亲们接受了各种各样的手术，其中腹部手术是最常见的类型(41.9%)，阑尾切除术是最常见的外科手术(22.5%)。

两组的主要结果(执行功能问卷综合评分的t评分)在两组间无显著差异，t评分的加权平均差(95%CI)为1.9(-0.4-4.2)，p=0.10(图2a)。同样，在心理社会问题问卷(CBC)的次要结果上，两组间也没有差异。CBC内在型问题t评分的加权平均差(95%CI)为0.4(-2.0-2.8)，p=0.74；外在型问题为0.4(-1.7-2.5)，p=0.68；总问题为1.1(-1.2-3.3)，p=0.36。DSM-5[5]

诊断或学习障碍的风险没有显著差异(图3)。

研究也进行了许多敏感性分析和其他附加分析。当使用统计方法来减少混杂因素偏倚时，无论分析模式如何，都没有显著差异。例如，当使用逆概率处理加权法以外的方法来减少混杂因素的偏倚时，所有结论都保持不变(图2b和c，在线辅助资料，图S3a和b)。同样，在排除有潜在混杂因素的儿童后(见在线辅助资料，图S4)以及额外考虑到的其他潜在混杂因素，如胎龄和出生体重(在线辅助资料，图S5)，评估t评分≥60的风险时(图4a-c)，两组间没有差异。当分别对2-5岁和6-18岁年龄组(在线辅助资料，图S6和S7)重复分析，以及仅考虑原始分数(在线辅助资料，图S6和S7和附录S2)时，两组之间也没有差异。

在敏感性分析中，当不考虑混杂因素时，麻醉暴露仅与受损结果相关：在执行功能问卷的综合得分中，暴露组的t评分显著更高；在心理社会问题问卷的外在型问题和总体问题方面未加权平均差(95%CI)为3.4(1.2-5.7，p=0.003)，(图2d)。执行功能问卷总问题 (BRIEF) 和社会心理问题问卷(CBC)的综合评分t 评分≥ 60 的风险也显着增加，未加权绝对风险率(95%CI)为11.7 (0.9-22.5)，p = 0.03(图4d)。相反，在心理社会问题问卷内在型问题(图2d)以及DSM-5

[5]诊断和学习障碍的发生率方面，两组间没有差异(见在线辅助资料，图S3c)。

研究进行了一些探索性分析。对于全麻组、腹内手术组、长时间麻醉(>1h)组和腹腔镜组这些亚组的儿童，执行功能问卷的综合得分t评分显著较高，而不是心理社会问题问卷的总问题得分。这些亚组t评分的加权平均差估计值在3.2到4.5之间(在线辅助信息，图S8)。

与麻醉暴露相关对执行功能问卷和心理社会问题问卷总问题的综合得分t评分的影响大小与父母的大学水平、母亲的出生年龄以及租住还是拥有家庭住宅的影响大小相当(图5和在线辅助资料，图S9)。

在2-5岁儿童的睡眠问题(在线辅助资料，图S6)和6-18岁儿童的工作记忆、计划/组织和注意力问题(在线辅助资料，图S7)中，观察到t评分显著增加并且t评分≥ 60的风险显著增加。

讨论

我们认为，在大众人群中，产前接受非产科手术的麻醉与临床上有意义的神经发育结果损害无关。考虑到观察到的影响大小，我们做出这一主张，并提出以下评论来支持这一观点。首先，观察到的影响大小小于t评分的标准差(即10)。第二，观察到的影响大小与父母的大学程度、母亲的年龄和家庭居住所有权的影响大小相当。第三，据报道，每天接触屏幕时间> 2小时的儿童与≤ 2小时的儿童影响大小相当(根据2.04执行功能综合问卷的t得分的调整后平均差值)[18]。第四，总体而言，我们没有发现t评分≥60的风险增加的证据。此外，在子宫内暴露和未暴露的儿童之间，我们的任何次要结果都没有显著差异。

最近的一项研究报告称，宫内全身麻醉与更多的外在型的心理社会问题有关，与其他损害无关[17]。然而，他们的研究存在一些局限性，包括：暴露状态的不确定；样本量小(22名可能暴露的儿童)；麻醉暴露可追溯到现代麻醉药和监测标准之前的时代(1989-1992年)。我们的研究克服了这些限制：只纳入了接受现代麻醉药和标准ASA监测的确定暴露状态的儿童，并且样本量在统计学上是合理的。

一项研究出生后麻醉暴露影响的系统综述得出结论：麻醉似乎是神经发育受损的标志，而不是原因[19]。据报道，出生后麻醉暴露的影响小于性别、出生月份（同年出生）、母亲收教育程度和早产造成的影响[20，21]。我们研究中观察到的对执行功能和心理社会问题问卷的影响与前瞻性评估幼儿单次暴露于麻醉后的神经发育结果的研究结果相当[22]。

暴露和未暴露的儿童之间的差异不仅限于麻醉的暴露。孕妇接受麻醉几乎完全是为了手术治疗潜在的疾病(如恶性疾病或感染性疾病)[1]。潜在的病理还需要诊断性干预(例如CT扫描)、其他非手术治疗(例如化疗)或可能产生其他后果(例如社会隔离)。有些疾病也可能与社会经济因素有关(例如，大学水平低)。所有这些因素都可能影响儿童的神经发育结果。事实上，在这项研究中，暴露在与未暴露儿童的父母之间的社会经济地位和其他基线特征存在显著差异。

为了解释基线时存在的混杂因素，采用逆概率处理加权法来分析所有主要和次要结果，以减少可能的偏倚。不用这种加权方法处理这些混杂因素，可以观察到几个具有统计学意义和临床相关的差异(t评分≥60)。然而，在母亲接受了腹腔镜和腹腔手术(两者都可能反映了更复杂的病理和手术)的儿童亚组中，即使加权后也观察到t评分增加。很容易推测出，这些观察结果可能表明，麻醉以外的因素与神经发育结果更相关。

本研究在很多的手术中(如脓肿切口vs.心脏手术)接受全身麻醉和区域麻醉，主要结果是不同的认知领域总和。没有观察到这一总和的平均差异，并不排除体质较弱的患者在全身麻醉或特定认知领域可能出现更大的损害。在特定的亚组中观察到更大的影响，并且在特定的认知子域中检测到t评分≥60的风险增加。此外，对于全身麻醉的亚组，观察到了统计学上的显著差异，但影响大小并不代表有临床意义的损害。所有这些差异可以被解释为源于假设，因为第一类错误的可能性很高。由于90%的儿童暴露于平均持续时间为91分钟的单次麻醉，因此可以合理地说，这种类型的暴露的主要结果结论，不能推断为重复或更长时间的暴露。

暴露组中进行的任何产妇手术都不能推迟到分娩后。例如，阑尾炎的延迟治疗可能会导致20-35%的流产率[23]和母体感染性休克[24]。令人欣慰的是，本研究观察到的主要和次要结果的影响很小，在临床上没有意义。我们的研究结果并没有改变怀孕期间应立即进行所有紧急和必要手术的建议[25]。我们承认我们的研究有几个局限性。首先，执行功能和心理社会问题问卷评估了父母报告的行为变化，因此，理论上无法检测到不影响行为的较小神经认知障碍。此外，父母的回答可能是主观的。然而，一些前瞻性测量出生后麻醉暴露影响的研究使用了执行功能和心理社会问题问卷以及更高级的直接神经心理测试(例如韦氏智力量表)[22]。在这些研究中，这些更先进的工具观察到的影响比问卷检测到的影响要小[22]。这表明，如果使用更先进的神经精神病学测试，本研究的结论可能会有轻微的改变。未来的研究应该使用更先进的神经心理测试来评估神经发育结果，以证实这一假设。其次，不可能将麻醉的影响与手术、潜在的病理和其他未知因素分开。麻醉的任何影响只能通过随机让孕妇接受全身或局部麻醉进行研究。第三，这项研究是在一个三级转诊中心进行的，与大众人群相比，高危患者可能过多。然而，两组的平均t评分都接近于验证执行功能和心理社会问题问卷的参考人群的平均t评分(即50分)。第四，这项研究包括了广泛的手术类型。未来的研究可以集中在更多同质性的患者群体上，例如腹部手术。第五，不可能将回应率提高到64%以上。然而，已有研究表明回应率和非回应偏倚并不相关。因此，估计可能的无回应的偏倚比获得更高的回应率更重要[11，12]。在本研究中，可以得出这样的结论:无回应偏倚可以忽略不计。

本研究也有一些优势。这是第一项调查子宫内暴露于现代麻醉技术的影响的研究，并且样本量在统计学上是合理的。采用逆概率处理加权来减少混杂因素的偏倚，同时采用多重敏感性分析证实了结论的稳健性。执行功能问卷

[9，10，13]，心理社会问题问卷[9，10，13-15，26]，DSM-5[5]诊断和学习障碍的存在[27-32]是调查产后麻醉暴露的研究中评估神经发育结果的既定工具。在不考虑混杂因素的情况下，可以检测到具有统计学意义的临床小差异，这在一定程度上说明了我们研究设计的有效性。总之，我们在普通人群中没有发现产前麻醉暴露与神经发育结果受损之间存在关联的证据。

述评

关于孕妇产前麻醉暴露对儿童神经发育是否有影响一直是备受关注的研究领域，也是临床工作中患者及家属常常咨询的问题。高达1%的孕妇怀孕期间因合并其他疾病需要接受手术麻醉。本试验研究了产前手术麻醉对子代神经发育的影响。对2001年至2018年出生的儿童进行了一项双向队列研究: 前瞻性地比较接受产前手术麻醉和未接触麻醉暴露的儿童的神经发育结果，并对暴露状态进行回顾性评估。129名暴露儿童和453名未暴露儿童的父母参与了研究。主要结果即执行功能评分的总体执行能力方面，两组间没有统计学上的显著差异；次要结果即心理社会问题问卷的心理问题、精神病学诊断、以及学习障碍等方面，两组间也没有统计学上的显著差异。本研究90%的儿童暴露于平均持续时间为91分钟的单次麻醉，因而结论不适用于重复或更长时间的麻醉暴露。本项双向队列研究是迄今为止对这一主题进行的最大规模的调查，研究表明，在一般人群中没有发现任何证据表明产前麻醉与神经发育结果受损之间存在联系。因而研究结果也支持怀孕期间应立即进行所有紧急和必要的手术。

编译：郭昆麟

审校：田子珺、冯善武

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