记忆样NK细胞表型特征

最近多个细胞因子诱导记忆样NK细胞的临床试验结果，相继发表在Blood（NCT03068819），Sci Transl Med(NCT02782546)等杂志，在复发AML等肿瘤患者诱导了肿瘤消退。

Sci Transl Med，2022 (NCT02782546)

细胞因子诱导记忆样NK细胞

除了细胞因子直接参与NK细胞的分化和功能外，炎症性细胞因子（IL-12, IL-15 和 IL-18）还可以在缺乏抗原的情况下赋予小鼠和人类NK细胞记忆样特征，称为细胞因子诱导的记忆样（cytokine-induced memory-like，CIML）NK细胞，这种现象2009年被哈佛大学休斯医学研究所的Cooper等人发现。 

关键表型特征

CIML NK细胞的关键特征包括CD25（IL-2Ra）表达增加，KIRs表达减少，以及TGFβ受体表达减少，这可能有助于释放CIML-NK细胞的抑制作用，SEMA7A表达上调，增加IFNγ的产生可能有助于增强抗肿瘤反应，CpG去甲基化等表观遗传变化已经被报道，其他的变化还需要进一步的研究。 CIML NK细胞氧化磷酸化（OXPHOS）升高和糖酵解值升高，铁蛋白受体（CD71）、氨基酸转运体（CD98）和葡萄糖转运体（GLUT1和GLUT3）在内的营养转运体的表达增加，在其长期持久性和回忆功能中起着重要作用。

CIML NK细胞治疗

CIML NK细胞由于其关键特性包括抗肿瘤反应、延长增殖和体内持久性，对过继细胞治疗方法具有吸引力。

血液肿瘤

基于CIML NK细胞的体外和体外活性，2014年华盛顿大学医学院等开展了第一个使用CIML-NK的临床试验，治疗复发/难治性急性髓系白血病（AML）患者 (clinicaltrials.gov # NCT01898793)。 CIML-NK细胞治疗产品制备

1. 1.    收集供体血细胞

2. 2.    去除CD3细胞，使用CD56+分选

3. 3.    分选细胞使用IL-12/15/18细胞因子组合培养12-16小时，诱导CIML-NK细胞

4. 4.    AML患者输注前进行清淋

5. 输注CIML-NK细胞（为了NK细胞体内扩增，输注IL-2，现在IL-15上市，可以考虑使用IL-15代替IL-2）。

6. 

Cancer Discov. 2020

过继转移的CIML-NK细胞激活受体NKG2D、NKp30和NKp44以及CD69、CD62L和NKG2A 显著增加，和体外不同，过继转移后的CIML-NK细胞并不表达CD25/IL-2Rα， NKG2A 在CIML-NK细胞上转录上调，并与这些患者中的治疗失败相关。为了克服NKG2A影响，已经开始有研究者通过基因编辑技术敲除NKG2A，目前在临床前阶段。

实体瘤

Dana-Farber Cancer Institute开始使用CIML-NK治疗头颈部鳞癌（NCT04290546），在这项研究中，患者还在CIML-NK细胞过继移植之前，给予CTLA-4阻断剂伊匹木单抗一剂剂量治疗，目的是清除肿瘤内调节性T细胞。此外，为了进一步增强其在体内的激活、增殖和持久性，患者接受IL-15超级激动剂（ IL-15开始“内卷”？IL-12/15/18三联激动剂加入... ），该激动剂优先激活NK（和传统的CD8 T细胞），而不显著激活调节性T细胞。

小结

细胞因子诱导记忆性NK细胞在初步临床显示了强的有效性，但是问题也很突出，进入人体后，抑制性受体NKG2A会快速表达，患者在很快会复发。因而进一步开发策略，包含使用基因编辑手段去除NKG2A，但是否有效，仍旧需要临床的检验。 参考资料

Berrien-Elliott MM, Cashen AF, Cubitt CC, Neal CC, Wong P, Wagner JA, et al. Multidimensional analyses of donor memory-like NK cells reveal new associations with response after adoptive immunotherapy for leukemia. Cancer Discov. 2020;10:1854–71.

Melissa M Berrien-Elliott et al, Hematopoietic cell transplantation donor-derived memory-like NK cells functionally persist after transfer into patients with leukemia, Sci Transl Med . 2022 Feb 23;14(633)

Jeffrey J Bednarski et al, Donor memory-like NK cells persist and induce remissions in pediatric patients with relapsed AML after transplant, Blood . 2022 Mar 17;139(11):1670-1683.

Cooper MA, Elliott JM, Keyel PA, Yang L, Carrero JA, Yokoyama WM. Cytokine-induced memory-like natural killer cells. Proc Natl Acad Sci. 2009;106:1915–9.

来源： 闲谈 Immunology 2022-10-18