党双锁教授团队：富马酸替诺福韦酯治疗的慢性乙型肝炎患者3年血清HBV DNA和HBsAg的动态变化

富马酸替诺福韦酯(TDF)具有强效、极低耐药、安全性高、给药方便、价格便宜等特点，是目前国内外指南推荐的一线抗HBV药物[1-2]。本研究拟观察CHB患者使用TDF抗病毒治疗3年HBV DNA和HBsAg的动态变化。

1资料与方法

本研究选取2015年1月-2020年8月就诊于西安交通大学第二附属医院的单用TDF治疗的CHB患者。

纳入标准：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》中的CHB诊断标准；(2)年龄≥18岁；(3)单用TDF(富马酸替诺福韦二吡呋酯片，齐鲁制药有限公司)抗病毒治疗≥3年；(4)病历资料完整。

排除标准：(1)既往使用过其他核苷(酸)类似物(NUC)或干扰素治疗；(2)合并其他病因导致的肝损伤(如酒精性肝病、药物性肝损伤、自身免疫性肝病)；(3)合并其他嗜肝病毒感染；(4)伴有肝硬化、肝癌或其他系统肿瘤；(5)使用免疫抑制剂。按照基线HBeAg水平分为HBeAg阴性组和HBeAg阳性组。

观察HBeAg阳性及HBeAg阴性患者在治疗基线、1年、2年、3年各时间点的HBV DNA定量及HBsAg水平，分析其动态变化情况，并比较两组患者在上述时间点HBsAg水平分布情况。                

2结果

TDF治疗第1年和2年时HBeAg阳性患者HBV DNA阴转率均显著低于HBeAg阴性患者(第1年：65.8% vs 81.0%，χ   2   =4.676，P＜0.05；第2年：87.7% vs 98.8%，P＜0.05)，TDF治疗3年两组HBV DNA阴转率差异无统计学意义(97.3% vs 100%，P＞0.05)。     HBeAg阳性和HBeAg阴性患者的基线HBsAg水平分别为10633.6(2084.8~24005.7)IU/ml和1402.8(311.0~2863.5)IU/ml，经过TDF治疗3年后HBsAg水平分别降至1 534.9(912.7~5885.9)IU/ml和677.8(119.4~1974.8)IU/ml，组间差异有统计学意义(F=25.456，P＜0.001)。     HBeAg阳性患者第1年中位HBsAg下降值[1856.5(158.4~12103.1)IU/ml]显著高于第2年[879.8(130.5~2382.5)IU/ml]和第3年[479.9(95.0~1662.4)IU/ml](F=10.972，P＜0.001)，HBeAg阴性患者HBsAg下降速度前后差异无统计学意义(F=0.513，P＞0.05)。     此外，   TDF治疗3年，59.2%的患者达到HBsAg＜1500IU/ml，HBsAg转阴率为1.3%。  

图1  各治疗时间点上HBV DNA阴转率

图2  HBsAg水平动态变化

3讨论

根据目前关于TDF的临床研究报道，其可强效持续抑制病毒复制，具有高耐药屏障。本研究通过对西安交通大学第二附属医院157例使用TDF抗病毒治疗的CHB患者进行真实世界的回顾性分析，发现整体上患者的血清HBV DNA定量和HBsAg水平在TDF治疗中呈逐渐下降趋势，与既往研究   [3-4]   结果一致。

但在HBeAg阳性患者中，TDF治疗3年有2.7%的患者尚未实现HBV DNA阴转，HBV DNA处于低水平复制状态。   既往有针对恩替卡韦(ETV)和TDF的真实世界研究   [5]   认为，无论HBeAg状态如何，ETV和TDF治疗的初治CHB患者完全病毒学应答率通常在90%以上。随着检测技术的创新和发展，HBV DNA检测下限逐渐被突破，既往认为“HBV DNA阴性”的部分患者被证实有低水平的HBV复制，这部分低病毒血症(LLV)状态患者检出率逐渐提高。  

LLV定义为抗病毒治疗48周后可持续或间歇检测到低水平的HBV DNA，即高于检测下限但＜2000IU/ml   [6]   ，国内认为检测下限为10IU/ml或者20IU/ml   [7]   ，美国肝病学会制定的检测下限为10IU/ml   [8]   。有学者   [9]   认为LLV可能和NUC不能完全阻断DNA链的合成有关。此外，随着用药时间的延长，近年来已有文献   [10]   报道TDF耐药的现象，   持续的病毒血症可能与HBV耐药相关突变、基线HBeAg阳性状态、初始高病毒定量等因素有关   [11]   。LLV状态的CHB患者继续原方案治疗短期内有病毒学突破和耐药风险，长期存在肝病进展风险   [6]   。对于这部分患者的管理，有专家建议治疗过程中尽可能的提高患者依从性，定期行高灵敏度HBV DNA检测，积极调整抗病毒治疗方案，以获得更高的完全病毒学应答率及更好的长期预后   [7]   。

针对此类患者需   排查是否存在不规范用药，并考虑病毒基因型检测、耐药相关突变基因检测以及更换抗病毒方案或者联合抗病毒治疗。  

进一步分析显示，HBeAg阳性患者相较HBeAg阴性患者年龄更轻，这与此前研究结果类似   [12]   ，但不排除与研究样本量较小有关，拟在后续研究中继续扩大样本量进一步分析。HBeAg阳性患者基线及各个治疗时间点上HBV DNA定量和HBsAg水平显著高于HBeAg阴性患者，这可能与慢性HBV感染的自然史有关   [13]   。在慢性HBV感染中，HBeAg阳性慢性感染期属于早期阶段，机体对病毒处于免疫耐受状态(免疫耐受期)，表现为高HBV DNA定量和高HBsAg水平。随着病毒不断复制，宿主对病毒的免疫耐受状态打破，免疫系统识别并攻击HBV，进入免疫清除期，HBsAg和HBV DNA水平逐渐下降，病程逐渐由HBeAg阳性阶段转换为HBeAg阴性阶段，进入免疫控制期及HBeAg阴性肝炎期   [14]   。   

本团队此前研究   [4]   发现，   CHB患者使用ETV抗病毒治疗，血清HBsAg水平的下降呈现出“快速下降期”和“缓慢下降期”两个阶段，本研究中仅在HBeAg阳性患者中有类似发现。   TDF治疗中，HBeAg阳性患者第1年HBsAg水平下降明显快于第2年和第3年，可见HBeAg阳性患者HBsAg水平的下降呈现先快后慢；而在HBeAg阴性患者中HBsAg水平虽然整体上呈现逐渐下降，但前后下降速度无明显变化。

表明TDF和ETV在降低HBsAg方面并不一致，其机制有待进一步探讨。   治疗全程HBeAg阳性患者HBsAg水平下降速度显著快于HBeAg阴性患者，与Zoutendijk等   [15]   的研究结果相似。HBsAg的分泌机制或许可以解释NUC治疗过程中HBsAg下降呈现出的“先快后慢”的现象：血清HBsAg不仅来自具有转录活性cccDNA的信使RNA，而且还来源于整合的HBV DNA序列   [16]   。这些HBsAg或与病毒核衣壳结合以含有HBV DNA的病毒粒子包膜的形式分泌到血液循环中，或以无病毒核衣壳的空HBsAg亚病毒粒子的形式直接分泌到血液循环中。当血清HBsAg水平很高时，相当大比例的HBsAg可能来自含HBV DNA的病毒粒子   [17]   ，在NUC治疗期间，强效快速的抑制病毒复制将导致含有HBV DNA的病毒粒子急剧减少，继而引起HBsAg快速减少，因此表现为TDF治疗第一年，HBsAg水平下降速度最快。随着时间的推移及病毒定量的降低，血清中HBsAg相对更多是来自cccDNA或整合的HBV DNA序列，以及空HBsAg颗粒的分泌，但这些途径受NUC治疗的影响很小   [18]   。这可以解释本研究在随后几年的TDF治疗中，HBsAg下降速度明显放缓。

然而，作为逆转录酶抑制剂，即使ETV、TDF或富马酸丙酚替诺福韦酯(TAF)等一线NUC，均不能直接抑制cccDNA的转录活性，很难获得HBsAg的清除   [19]   ，本研究中使用TDF治疗3年，仅有1例(1.2%)患者实现HBsAg清除。这就意味着为实现HBsAg清除而有必要另辟他径   ，即与其他机制药物联合使用，如免疫制剂、干扰素等。 

近年来，慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈)专家共识   [20]   和指南   [1]   中，肯定了聚乙二醇干扰素α(PEG-IFNα)在降低HBsAg和实现HBsAg清除方面的良好疗效，并将   HBsAg＜1500IU/ml作为PEG-IFNα治疗的优势人群，对于获得低HBsAg水平和低HBV DNA定量的NUC经治患者，序贯或联合PEG-IFNα可显著增加HBsAg阴转率和血清学转换率。   TDF治疗3年，HBsAg＜1500IU/ml的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者比例高达47.9%和69.0%，这为PEG-IFNα的使用带来更多的潜在优势患者，从而进一步实现临床治愈   [21-23]   。

总之，TDF作为一线抗HBV药物，治疗期间HBV DNA定量和HBsAg水平均不断下降，其疗效值得肯定。CHB患者使用TDF治疗3年，近一半患者可以达到HBsAg＜1500IU/ml，从而成为未来临床治愈的优势人群。   对于长期使用TDF但仍未获得HBV DNA阴转的患者需密切观察。   

引证本文

鲁瑞, 党双锁, 刘怡欣, 等. 富马酸替诺福韦酯治疗的慢性乙型肝炎患者3年血清HBV DNA和HBsAg的动态变化[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(10): 2224-2229. 

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