呼吸道感染常见病毒与检测方案精析

呼吸道感染常见病毒与检测方案精析（上）

呼吸道是人体三大与外界连通的管道之一，外界众多病原体很容易进入呼吸道并引起多种疾病的发生。这些疾病具有易感性强、传播速度快、较难控制的特点。世界卫生组织在新冠疫情之前的数据显示，呼吸道感染及其引起的其他疾病排在人类死亡原因的第三位[1]，而在疫情的当下，这个数据有可能更高。

呼吸道最为常见的感染是由病毒引起的。席卷全球的新型冠状病毒肺炎已经严重挑战了全球医疗体系，成为当下的呼吸道感染领域的绝对主角。因此我们讨论呼吸道感染的主题，主要就是分析呼吸道各种病毒。

呼吸道病毒中临床较为常见的有冠状病毒、流感病毒、合胞病毒、鼻病毒、副流感病毒、腺病毒等。根据核酸类型、科分类以及是否伴随全身症状可分类如下。

呼吸道局部感染更为常见，上述引起局部感染的这几类病毒也是90%以上的呼吸道传染疾病的病原。

0  1 冠状病毒（Coronavirus）

主要侵犯呼吸道和消化道，可以累及神经系统。冠状病毒是呼吸道感染最主要的病原体，约占普通感冒的致病原的15%~30%[2]。近几十年来，引起全球性重大传染性疾病疫情也有一半以上和此类病毒相关，SARS、MERS、新冠肺炎疫情都是由此类病毒引发，每隔几年就有一个新发现的冠状病毒搅动全世界防疫的神经。

冠状病毒

0  1 SARS：    

严重急性呼吸系统综合征（SevereAcute Respiratory Syndrome）,2003年暴发的由新型冠状病毒引起的一种呼吸道疾病，该疫情主要发生在东亚地区，历时一年造成8000多人感染，774人死亡。由于激素调节免疫方法的广泛使用降低了一定的病死率，但是10%左右的病死率还是在呼吸道病毒感染里居于高位。我国医疗体系也在2003年的SARS疫情获得经验和教训，为以后应对冠状病毒的疫情积累了丰富的经验。

0  2 MERS:    

中东呼吸系统综合征，2012年暴发在中东地区，也是由一种新型冠状病毒（MERS-CoV）引起的一类快速严重呼吸道症状，比起其他冠状病毒感染，发病更快，危重率更高，而且会迁延到泌尿系统，引起呼吸衰竭和肾衰竭双系统衰竭，所以对于有基础疾病的人群，病死率极高。到2015年9月，全球累计1569例，死亡703例，病死率45%[3]，高居呼吸道病毒致死率首位。

0  3 新型冠状病毒肺炎（COVID-19）：    

目前广泛流传于全球的病毒感染性呼吸道疾病。是由一种新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的，主要感染部位为下呼吸道、肺部。截至2021年8月13日，已经造成全球两亿人感染，430万死亡，病死率2.1%。从病死率看，低于SARS和MERS。但是传播率极高，传播范围极广，作为全球性疫情，可以在全球传染病历史上排到前5位，在呼吸道传染病领域，仅次于上世纪10年代的欧美流感大流行[4]。

0  4    

此外，近年来研究人员还先后发现了三种其他的致病性冠状病毒：HCoV-NL63、HCoV-HKUI和HCoV-12,这三种冠状病毒同OC43和229E两个抗原型一样属于引起普通感冒的低致病性冠状病毒。至此，致病性冠状病毒一共有8种[5]。

0  2 流感病毒(Influenzavirus)

包括人流感病毒和动物流感病毒。人流感病毒分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型，是流行性感冒（流感）的病原体。其中甲型流感病毒抗原性易发生变异，多次引起世界性大流行。

例如1918～1919年的大流行中，全世界至少有2000万～4000万人死于流感；乙型流感病毒对人类致病性也比较强，但是人们还没有发现乙型流感病毒引起过世界性大流行；丙型流感病毒只引起人类不明显的或轻微的上呼吸道感染，很少造成流行。

甲型流感病毒于1933年分离成功，乙型流感病毒于1940年获得，丙型流感病毒直到1949年才成功分离。在核蛋白抗原性的基础上，流感病毒还根据血凝素HA和神经氨酸酶NA的抗原性分为不同的亚型。

HA可分为18个亚型，NA分为11个亚型，两者不同组合形成不同的流感亚型，基因重组、抗原漂移、抗原转变造成了病毒变异，新的病毒毒株不断涌现是每年流感都会按照季节出现的主要原因。

流感病毒

0  1 甲流：    

甲型流感病毒（InfluenzaAvirus）是最常见、致病性最强的流感病毒，它不仅有众多的亚型，众多的变异株，还涵盖了禽流感及猪流感等人和动物共患病流感的毒株，因此，针对流感的流调、治疗、疫苗基本上都是针对甲流病毒的。

2009年，美国墨西哥暴发了席卷全球的H1N1甲流大流行，这场疫情的甲型H1N1在基因片段、HA抗原性和病毒进化来源上同以往的都有所差异，是猪流感、禽流感、人流感病毒基因重组产生的混合毒株，因此传染性和致病性大增，造成了全球范围的40多万的感染，死亡5000多人，病死率1.3%[6]。

除此之外，每年或者每一两年也都会有小规模的甲流流行，每年因流感死亡人数，中国是8-9万，美国是2-3万，其中大部分是甲流导致的死亡[7]。

0  2 乙流：    

乙型流感病毒（InfluenzaBvirus）引起的流行性感冒，具有起病快，传染性强的特点，症状和应对方案（检测、治疗、防控）与甲流相似，但是重症及病死率低于甲流，抗原转变的频率较甲流低，因此针对乙流的疫苗作用时间较甲流长。对于乙流病毒处置我们一般参照甲流病毒，将两者合并管理、诊治防控。

0  3 丙流及其他流感：    

丙型流感病毒仅会引起轻微的上呼吸道症状，因此对其没有严格的管控措施和针对性治疗方案，仅仅是和鼻病毒、腺病毒等普通感冒病原一样的处理方案。

0  4    

近年来，动物患流感正在突破种族屏障和受体特异性，不断变异为人和动物共患疾病。禽流感，病毒属于甲型流感病毒，但是原本只是主要感染禽类等低等脊椎动物，但是近年来，该病毒不断的变异，突破种族屏障，变异出了感染人的能力，并且不断的引发疫情。2013年，H7N9型的禽流感病毒在我国造成流行疫情。造成130多人感染，45人死亡的结果[2]。

0  3 其他呼吸道病原病毒

包括合胞病毒、副流感病毒、鼻病毒、腺病毒、人类偏肺病毒、博卡病毒等。

腺病毒

这类病毒相对于冠状病毒和流感病毒没有引起严重的、全球性的、高病死率的疫情，但也是危害人体健康的病原体。有一些是长期潜伏在人体呼吸道，属于人体常驻病毒，在人体免疫力低下的时候引起普通感冒，正常成年人由于免疫系统的作用，平时携带此类病毒也不会致病。但是该类病毒对免疫力低下人群，则有较大的致病机率。

至此，大部分的呼吸道致病原病毒都已经分析在内，从致病性和传染性来说，各病毒有所差异，且同种病毒的变异毒株也存在较大差异，其管理等级、致病性、流行性以及致死率如下表所示。

综合致病性、流行性以及致死率三方面特性，需对上述病原体区别对待：

01

普通感冒未被列入传染病管理，属于自限性疾病，对于大多数人群对引起病症的病原体鉴别意义不大(少数高危人群需区别对待)。

02

SARS和MERS鉴于其较高的致死率和相对较弱的流行性，近年较少见到病例，在临床进行广泛检测卫生经济学价值不大。

03

新冠病毒和甲/乙流感病毒是目前呼吸道病原体中流行性和致病性较强的两大类病原体，其致死率也相对较高，是需要严格按照CDC传染病管理要求的鉴别区分的病原，因此针对甲乙流病毒和新冠病毒需进行鉴别区分，尤其是在后疫情时代的流感高发季，重要性尤甚。

呼吸道感染常见病毒与检测方案精析(下)

以上，我们提到呼吸道病毒引起的感染占到了呼吸道感染的90%以上，而各种致病病毒可以按照其致病性和流行性大致归纳如下：

针对呼吸道病毒检测的方案设计，通常针对上述病毒展开。我们试将上述检测对象进行层次组合，分析各种组合的优缺点和卫生经济学价值。

0  1 

方案一、在技术可及的前提下，将尽可能多的病毒纳入到一个检测Panel中，我们可将此类方案暂称为“全家桶”。

这种大而全的检测方案，对呼吸道病毒流行病学研究很有帮助，可逐个分析每种病毒在不同人群中感染比例、发病规律、以及症状严重程度等数据。但此类检测方案在临床诊疗实践中可能会遇到一些问题:

第一，在临床实践中，医生和患者的首要需求是在明确病因的情况下对疾病给予合理的治疗。

从指导治疗的角度来审视上表中的各种病毒：高致病性的新冠、SARS、MERS和禽流感到目前为止尚无特效治疗方案，一般以支持性治疗为主；甲型和乙型流感有明确的治疗方案，且48小时内进行抗病毒治疗会显著缩短病程、缓解症状(参见《流行性感冒诊疗方案（2020年版）》)；其他冠状病毒、丙型流感以及普通感冒中常见的病毒感染一般症状较轻(免疫力低下人群需特殊对待)，具有高度自限性，治疗需求不高。所以如从个体对症治疗角度出发，一般患者和医生对疾病严重程度不高、无明确治疗手段的疾病检测项目接受度不高。

第二，表中三类病原中不少为人类呼吸道常驻病毒，在健康人的呼吸道都是存在的，分子诊断方法经常会在健康人群中检出阳性结果，此部分阳性结果事实上对临床帮助不大。

第三，从医疗支付成本角度来考虑，目前国内大部分省份病毒检测收费以DNA或RNA检测种类来计项。包含4项以上病原体的检测通常收费在400元以上，对于普通门诊患者在初诊时即为病原体鉴定支付较高费用是不合适的。

综上，针对呼吸道病毒设计相对大而全Panel应用于多数临床初诊场景，卫生经济学价值不大。

但针对免疫力极端低下的人群，比如新生儿、危重病终末期患者、艾滋病发病期患者等，第三类病原体则可能引起严重后果，此时就需要使用病原体覆盖面更广的检测Panel。

0  2

方案二，仅针对高致病性传染病病毒设计小的检测Panel，我们可暂称其为“传染病检测包”。

此检测包中可覆盖新冠、甲乙流、SARS、MERS、禽流感H7N9等致病性较强的传染性疾病致病病毒。此类检测方案在应对病毒性传染病时具有较强的检测意义。如能一次检测将某一时段流行的传染病致病病毒一网打尽，对传染病防控非常有利。

此类检测方案需面对的问题是通常在某一地点某一时段内流行的传染病相对集中，使用此类检测方案，绝大多数的检测靶标的检出率都会非常低。作为阶段性传染病防控工具的价值是很大的，但不适合在更广泛的时间和空间维度使用。例如在上表中SARS、MERS、禽流感H7N9等均在某一些特定地区和特定时间段内流行，作为常规呼吸道病毒筛查是不合理的。

0  3

方案三，常规传染性病原体筛查特异性叠加某一时间段内主流高致病病毒，我们可暂称其为“N+X检测包”

众所周知，在新冠疫情暴发之前，流感是全球常规监测的传染性疾病，所以，流感病毒的检测是常态化的。中国的各级疾病控制中心联合哨点医院会定期上报各地流感发病人数，国家疾病预防控制中心会发布流感的流行趋势。下图是中国疾病预防控制中心发布的2018年1月到2021年5月流感发病趋势人数统计。

从上图可以看出，流感在全国范围内呈现出冬春季高发，夏秋季少发的整体流行趋势。2021年2月份开始针对新冠疫情的NPI措施(非药物干预措施,如戴口罩等)，客观上限制了原本会在2021年春季出现的流感高峰。

但如果我们细心地将今年上半年流感发病数据与疫情之前的2018年同期进行比较(目前CDC数据只更新至2021年6月)，可以看出即便是在后疫情时代，大众NPI措施较2018年同期有所改善的情况下，5、6月份全国流感发病人数仍远高于往年同期(相当于2018年同期的两倍)。

这让我们对于今年流感冬天流感季到来后的流感发病率做出不容乐观的预测。理性分析，这也符合之前多年流感发病呈“大小年”波动的一般规律。因此，通过加大流感病原的检测频率来加强人群的流感监测，就显得十分必要。

结合后疫情时代新冠病毒的防控需要，流感与新冠这两类症状近似、防控有别、治疗方案各异的病原体联合检测势在必行。

方法学选择

经过新冠肺炎疫情防控对全体医务工作者及全社会的教育，核酸检测的灵敏度和特异性优势已深入人心。截至目前，我国仍以核酸检测作为新冠肺炎诊断的主要依据。以《儿童流感诊断与治疗专家共识(2020年版)》为例，共识中也明确肯定了核酸检测在灵敏度和特异性方面的优异表现。针对新冠和流感病毒通过核酸检测方式一次实验实现鉴别诊断似乎是现阶段综合患者获益、检测性能以及支付成本等多方面平衡后较为经济合理的解决方案。

如再深一步思考，将核酸检测的仪器适配性和鉴别诊断意义加入探讨范畴，在甲型和乙型流感临床诊疗路径趋同的情况下，用对荧光通道数要求最低的4色荧光通道PCR仪器实现新冠(两个或三个基因)、甲乙型流感(可不分型)的联合检测，有利于这两类病原体的检测方案的快速普及(需专设1荧光通道作为内参对照)。

综上讨论，区分常规和高危检测人群，针对不同检测目的应采取不同的呼吸道病原体检测组合方案。常规呼吸道症状初诊患者，现阶段行新冠联合流感病毒的核酸检测具有更高卫生经济学价值；针对免疫缺陷型患者可将病原体检测范围适当扩大；而针对特定时段特定地点爆发的急性传染病原则应采取最有针对性的单项检测。

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编辑：青翠欲滴

校审：晨晨

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