【骨麻征途】围术期氨甲环酸的应用及局限性的最新进展

编译：周勇红； 点评：李盈科

海军军医大学附属长征医院     

氨甲环酸（TXA）是一种有效的抗纤溶药物，作为围术期血液保护策略的一个重要组成方面，本期带来《Anesthesia&Analgesia》的一篇综述，研究了TXA在围术期的应用和局限性的最新进展。

背景

TXA最初可用于月经出血和遗传性出血疾病治疗，之后在急性创伤、产后出血（PPH）、胃肠道出血以及术中出血等情况下的超说明书静脉使用已被研究了不同剂量的方案（表1）。本篇综述提供了TXA在心脏外科、产科、急性创伤、骨科、神经外科和儿科围术期的最新应用，也对TXA的安全性和最佳剂量进行了探讨。

表1  TXA的应用

作用机制和风险

TXA是赖氨酸衍生物，通过阻止纤维蛋白分解、抑制纤溶过程来稳定现有血栓（图1），可能通过减少血管活性肽释放起到抗炎作用。TXA可渗透到所有组织，穿过血脑屏障、滑膜和胎盘，主要以原型经尿液排除，不能被透析，建议对肾功能不全患者调整剂量。TXA与剂量依赖性癫痫发作、过敏反应、头晕、胃肠道紊乱和视觉障碍有关。

TXA的可能禁忌证包括活动性血管内凝血、活动性血栓栓塞性疾病或有利于血栓形成的不平衡血流系统的患者，其他禁忌证包括TXA过敏史和蛛网膜下腔出血史。

图1 TXA作用机制

一、TXA在心脏手术中的应用

TXA在心脏手术中的常规应用已得到证实(表2)，应用于微创和开胸心脏手术以及深低温停循环（DHCA）的主动脉手术是有益的。作为一项血液保护策略，指南始终对使用赖氨酸类似物的抗纤溶药物给予IA级推荐。

表2  TXA在心脏手术中的应用

为了阐明TXA在心脏手术中的安全性，Myles等人进行了TXA与安慰剂用于冠状动脉搭桥手术（CABG）的前瞻性随机试验(ATACAS试验)。与安慰剂相比，TXA减少了输血（P＜0.001）和重新探查（P=0.001）的需要，术后30天内死亡率和血栓并发症(心肌梗死、脑卒中、肺栓塞、肾功能衰竭和肠梗死)发生率无差异（P=0.22），一年内搭桥的通畅程度无差异。

TXA的最佳剂量仍需探索，希望取得安全性和高疗效的平衡。ATACAS试验发现接受50或100 mg/kg TXA的患者癫痫发作率(0.7%)显著高于安慰剂（0.1%）（P=0.002）。术后有癫痫发作的患者脑卒中的发生率增加，研究者认为可能是血栓栓塞导致癫痫发作。DHCA是术后癫痫发作的独立预测因子，TXA对DHCA术后癫痫发作的影响值得关注。研究显示应用TXA的患者在瓣膜手术后神经系统并发症的风险增加。2019年的Meta分析(49项研究;10591例患者）发现，低剂量TXA（＜50mg/kg单次负荷量或负荷量≤10mg/kg+持续输注）同样可以减少输血需求，但高剂量TXA的癫痫发作风险是低剂量的4.83倍。

二、TXA在产科中的应用

PPH是产妇死亡和发病的主要原因，目前尚不清楚何种程度的纤溶会导致严重PPH。尽管疗效证据有限，但大规模研究显示TXA可作为预防PPH和降低PPH后严重并发症风险的辅助治疗药物(表3)。

表3  TXA在产科中的应用

近期一些Meta分析表明预防性使用TXA可能与更少的失血和更低的输血相关，且没有增加动静脉血栓的风险，然而这些数据的稳健性受到了质疑，且TXA组的失血量比安慰剂组平均减少65~160ml，临床意义有限。两项多中心随机对照试验提供了一些证据，4079名阴道分娩的产妇随机应用1g TXA或安慰剂，结果显示PPH发生率无显著差异（P=0.07），4551名剖宫产的产妇随机应用1gTXA或安慰剂，显示TXA组PPH的发生率降低（P=0.003），然而出血量测定显示组间PPH发生率无显著差异，平均失血量差异较小（约100ml），两项研究中动静脉血栓风险没有差异。一项涉及21个低、中等收入国家20060名产后出血产妇的世界孕产妇抗纤溶试验（WOMAN试验）显示与安慰剂相比，应用TXA的产妇因失血死亡的风险降低了19%，且在产后3h内给予似乎效果最好。目前对于TXA对于PPH的疗效存在争论，建议将TXA作为PPH的辅助治疗药物，并建议应用功能性凝血分析评估目标导向治疗方案。

三、TXA在创伤中的应用

对纤溶的动态过程和创伤性凝血病(TIC)的病理生理学的进一步明确，TXA在严重创伤患者中的应用也在更新（表4）。急性创伤患者纤溶过程是动态变化的，大面积损伤后组织纤溶酶原激活物突然升高，之后的纤溶酶原激活物抑制剂升高和潜在的纤溶过低可能会在复苏过程中表现。

表4  TXA在创伤中的应用

过去十年的相关证据表明，早期使用TXA有积极的生存效益，早期给药是关键因素，3h内效果最好，之后给药可能出现不良反应。一项抗纤溶药物治疗大出血(CRASH-2)的大型前瞻性临床随机化研究发现TXA降低了28天死亡率和出血死亡率。而另一项研究发现TXA组输血和死亡率增加，这可能受给药时间影响。所以TXA用于急性创伤出血患者需更细致，应尽早使用(伤后1h内，而不是3h以上)。然而，考虑到纤溶的动态过程，经验性用药应在患者到达医院后转变为通过粘弹性试验指导使用TXA，应多次检测以依据纤溶的动态变化调整用药。在缺乏创伤人群药代动力学数据的情况下，建议负荷剂量为1g，在粘弹性试验结果的支持下使用第2g（输注4~8h），当有纤溶过低证据时停止使用。在初步控制出血后，考虑到复苏后高凝的可能性，应在临床可行的情况下尽快开始积极使用药物预防血栓。

四、TXA在骨科手术中的应用

骨科手术与大量失血及输血相关，这为广泛使用患者血液管理（PBM）措施(包括围术期使用TXA)提供了基础。一项回顾性分析评估了2014年至2016年14300名输血高风险患者在非心脏手术中预防性使用TXA的情况，结果显示TXA最常用于骨科手术（~41%），尤其是骨盆手术（~68%）和髋关节成形术（~67%）。

关节置换术指南建议：（1）与安慰剂相比，TXA的所有给药途径（静脉、口服和局部）都能有效减少失血和输血；（2）TXA的剂量不影响预后，静脉使用1g为中位剂量；（3）未观察到多次使用TXA的额外益处；（4）切皮前给予TXA对防止失血效益最大；(5)使用TXA未观察到动静脉血栓栓塞风险增加。TXA对减少术中失血、增加术后血红蛋白和减少输血的疗效已被证实。

药代动力学研究表明骨科手术中TXA的最佳血清浓度为>10µg/ml，可通过口服、局部或静脉给药达到治疗水平，目前研究表明，不同的给药途径在减少失血、输血或血栓并发症发生率方面的效果没有差异。最常见的用药方式有单次或分次静脉注射10 ~ 20mg /kg TXA。研究表明静脉和关节腔内联合使用TXA对于降低失血和输血优于单独静脉使用。在各种骨科手术中常规使用TXA可有效降低失血和输血（表5）。目前尚未发现使用TXA后不良事件增加的明确信号，因不良事件发生率很低，所以还需大型的临床试验评估TXA的安全性。

表5  TXA在骨科手术中的应用

五、TXA在神经外科中的应用

现已证实TXA可在神经外科手术中减少急性失血和输血（表6）。一项回顾性研究表明18%脊柱手术和0.7%脑外科手术使用了TXA。可能由于加拿大和美国的药品说明将蛛网膜下腔出血列为禁忌证导致TXA在脑外科使用率低，担忧存在脑缺血和脑梗的风险。

表6  TXA在神经外科中的应用

现有的多项研究显示TXA降低了脑肿瘤切除手术、颅骨手术和脑动脉瘤破裂手术的失血量，且没有血栓并发症发生率增加的证据，使用TXA后动脉瘤术后再破裂出血发生率降低。但也有两项系统评价表明TXA虽然降低了出血风险，但增加了脑缺血风险，且现在常采用血管内栓塞治疗脑动脉瘤，所以TXA在脑动脉瘤手术中使用受限。

在脊柱手术中使用TXA已显示出较大益处。近期的研究显示TXA减少了围术期失血量和输血需求，且血栓前期并发症的信号不明显。但在术中局部使用TXA时应小心，其包装类似布比卡因，鞘内不慎使用可能导致肌阵挛、癫痫、截瘫、心律失常和死亡。

现有较多证明表明TXA用于神经外科手术可减少术中失血和输血，但还需研究其应用于神经外科的安全性和最佳剂量。

六、TXA在儿科中的应用

TXA应被视为预防和治疗儿童出血的重要方式，也是围术期PBM策略的重要组成部分(表7)。指南推荐TXA用于接受高失血量手术的患儿。在儿科患者中失血和输血与发病率和死亡率相关，最佳的血液保护策略（包括TXA和预防不必要输血）可降低风险和成本、改善预后。

表7  TXA在儿科中的应用

TXA适用于儿童患者，可减少因创伤、心脏手术或非心脏手术中的失血和输血。一项青少年特发性脊柱侧弯（AIS）手术使用TXA的研究显示，与安慰剂相比，联合使用TXA于其他血液保护策略可有效减少近一半的失血量，安慰剂组有11%患者进行输血，而TXA组无人输血。随着研究发展，TXA在神经外科、整形科、移植科、头颈外科、大型腹部手术、严重创伤等存在高失血量风险的儿科患者手术中发挥着有益作用。

虽然越来越多的研究支持TXA用于儿科患者的安全性，但仍需要更大规模、更充分有力的试验研究TXA的安全性和最佳剂量。儿科患者的绝对禁忌证包括过敏、活动性血栓栓塞性疾病和伴有消耗性凝血障碍的纤溶性疾病，相对禁忌证应考虑风险收益比。TXA不禁忌用于癫痫患儿，有研究显示使用TXA的患儿癫痫发生率与未使用的患儿发生率相当。

目前存在依据TXA在儿科患者的药代动力学特征计算机模拟的循证给药方案：10~30mg/kg负荷剂量（最大2g）和5~10mg/kg/h速率维持输注，维持20~70μg/ml的血浆浓度。此浓度可被认为是儿科创伤、心脏手术和非心脏手术的目标浓度。

结论

TXA是一种有效的抗纤溶药，可用于围术期。（1）TXA继续被用作心脏外科常规血液保护策略的一个组成部分。（2）产科方面，在医疗资源不足的国家，TXA与降低PPH发病率风险相关，但目前关于在阴道分娩或剖宫产前使用TXA预防PPH的证据还是模棱两可的。（3）在创伤患者中，可能更推荐依据患者的纤溶状态选择性使用TXA。（4）TXA有益于降低各种骨科手术中的失血和输血，且未发生明确的血栓事件。（5）TXA已用于脊柱手术，用于脑外科手术的病例有限。（6）TXA用于儿科手术是有价值的。TXA现用于围术期已被认为是有价值的，但还需研究其安全性和最佳剂量。

骨麻征途的点评

氨甲环酸是一种有效的抗纤溶药，已成为临床血液保护策略的重要组成部分。但其围术期使用时需注意使用的剂量及安全性。如何既能减少围术期失血量又能确保不增加血栓等意外风险，是个值得探讨的问题。目前，氨甲环酸已广泛应用在心脏外科、产科、创伤、骨科、儿科等各个专业的手术，本文也分别综述了氨甲环酸在不同手术中使用的进展，并探讨了最佳剂量等问题。相信随着更多临床研究的开展和更广泛的手术中使用，氨甲环酸会在临床血液保护中发挥更重要的作用。

编译：周勇红

点评：李盈科 

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