细菌性脑膜炎的进展与挑战

2022-12-28 12:11

细菌性脑膜炎影响从高收入国家每年每 10 万人0.9人到低收入国家每年每 10 万人 80 人，死亡率高达 54%，神经系统后遗症发生率在低收入国家高达 24%收入国家。

重要性细菌性脑膜炎是世界性的健康问题，发病率从高收入国家每年每 10 万人约 0.9 例到低收入国家每年每 10 万人 80 例不等。在低收入国家，细菌性脑膜炎的死亡率高达 54%。高达 24% 的幸存者会出现慢性神经系统后遗症，例如听力损失或局灶性神经系统缺陷。在 16 岁以上的人群中，大约 72% 的细菌性脑膜炎病例由肺炎链球菌引起，脑膜炎奈瑟球菌引起约 11%。大肠杆菌和无乳链球菌引起约35%的早发性新生儿脑膜炎病例。在成人中，细菌性脑膜炎的危险因素包括年龄较大和免疫抑制状况。最常见的症状是头痛 (84%)、发烧 (74%)、颈部僵硬 (74%)、精神状态改变（中位 [IQR] 格拉斯哥昏迷量表评分为 11，量表范围为 3- 15) 和恶心 (62%)。如果患者出现精神状态改变、局灶性神经功能缺损、视乳头水肿或免疫功能低下病史或中枢神经系统疾病病史，则应在腰椎穿刺前进行脑成像。如果入院时出现以下任何一项，应怀疑细菌性脑膜炎：血清白细胞大于 10.0 ×10 9/L，脑脊液 (CSF) 白细胞大于 2000/μL，CSF 粒细胞大于 1180/μL，CSF 蛋白大于 2.2 g/L，CSF 葡萄糖小于 34.23 mg/dL，或发热。细菌革兰氏染色阳性结果具有诊断意义，但细菌性脑膜炎革兰氏染色阳性结果的敏感性范围为 50% 至 90%。在头孢曲松耐药肺炎链球菌流行率超过 1% 的国家，万古霉素和头孢曲松是首选的经验性抗生素，在新生儿、老年患者和免疫功能低下的患者中加入氨苄青霉素。细菌性脑膜炎患者应辅助使用地塞米松，但如果确诊为单核细胞增生李斯特菌，则停用。结论和相关性细菌性脑膜炎每年影响大约每 100 000 人 0.9 到每 100 000人 80 人，死亡率高达 54%。一线治疗是及时经验性静脉内抗生素治疗和辅助性地塞米松。

介绍

细菌性脑膜炎每年在全世界造成约 318 000 人死亡，估计造成 20 383 年的寿命损失。发病率从高收入国家每年每 10 万人约 0.9 例到低收入和中等收入国家每年每 10 万人约 10 至 80 例不等。患有细菌性脑膜炎的成人和新生儿的死亡率从 6% 到 54% 不等。死亡率也从高收入国家的 10% 到低收入国家的 58% 不等。神经系统后遗症的风险，如局灶性神经功能缺损（例如，偏瘫、颅神经病变）、听力损失和记忆障碍，也各不相同，从欧洲的 9.4% 到非洲的 25%。在美国，细菌性脑膜炎约占所有成人脑膜炎和脑炎病例的 13%。在 16 岁以上的细菌性脑膜炎患者中，肺炎链球菌占所有病例的 72%，脑膜炎奈瑟菌占所有病例的 11%。细菌性脑膜炎的总体预后最近在高收入国家得到了显着改善，这很可能是由于使用了辅助性地塞米松。例如，荷兰两个时期（1998-2002 年和 2006-2018 年）之间，肺炎球菌性脑膜炎的院内死亡率从 31% 下降到 17% 。本综述总结了有关细菌性脑膜炎的流行病学、诊断和治疗的当前证据。

关于细菌性脑膜炎的常见问题

哪些细菌性脑膜炎患者应该服用地塞米松？

使用静脉注射抗生素治疗细菌性脑膜炎的成年患者应接受经验性地塞米松治疗，因为地塞米松联合静脉注射抗生素比单独使用静脉注射抗生素的结局更好。但是，如果李斯特菌被确认为病原体，则应停用地塞米松，因为地塞米松会增加接受李斯特菌脑膜炎治疗的患者的死亡率。

如何根据腰穿结果区分细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎？

细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎都与脊髓液中蛋白质和白细胞计数升高有关。病毒性脑膜炎，而非细菌性脑膜炎，通常与脊髓液中粒细胞升高有关。如果存在以下任何变量，则应怀疑细菌性脑膜炎与病毒性脑膜炎：血清白细胞大于 10.0 ×10 9 /L，脑脊液 (CSF) 白细胞大于 2000/μL，CSF 粒细胞大于 1180/μL，CSF 蛋白大于 2.2 g/L，CSF 葡萄糖小于 34.23 mg/dL，或发烧。

如何预防B族链球菌新生儿脑膜炎？

分娩期间静脉注射青霉素可预防 B 组链球菌阴道或直肠定植的孕妇早发性 B 组链球菌性新生儿脑膜炎。因此，妊娠患者应在妊娠晚期用阴道和直肠拭子筛查是否存在 B 族链球菌，检测呈阳性的患者应在分娩和分娩期间静脉注射青霉素进行治疗。

方法

我在 PubMed 中搜索从 2018 年 6 月 1 日到 2022 年 10 月 4 日发表的英文文章。我使用了术语“细菌性脑膜炎”，找到了 3469 篇出版物。我还选择了在指南和以前的评论文章中确定的经常被引用和被高度引用的旧参考文献。在确定的 3501 篇文章中，60 篇被纳入，包括 39 项观察性研究、10 项荟萃分析、7 篇综述文章和 4 项指南。

讨论

最常见脑膜病原体疫苗接种率的提高降低细菌性脑膜炎的发病率。例如，在美国，2000 年引入的肺炎球菌疫苗和 2005 年引入的四价脑膜炎球菌疫苗（A、C、Y 和 W135）与肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟球菌引起的脑膜炎发病率降低有关。尽管如此，肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟球菌仍然是细菌性脑膜炎最常见的病因。在 2006 年至 2014 年间荷兰 1412 名患有细菌性脑膜炎的成人和儿童的迄今为止最大的前瞻性研究中，最常见的病原体是肺炎链球菌(72%) 和脑膜炎奈瑟球菌(11%)。在新生儿中，无乳链球菌（即 B 组链球菌 [GBS]）、大肠杆菌和单核细胞增生李斯特菌是细菌性脑膜炎的最常见原因。GBS 脑膜炎被归类为早发性疾病（在出生至 6 日龄之间诊断）或迟发性疾病（在 7 至 89 日龄之间诊断）。GBS 细菌性脑膜炎可以通过非疫苗干预措施预防。高达 40% 的妊娠患者在直肠或阴道内定植 GBS，而阴道或直肠定植是新生儿暴露的主要原因。疾病控制和预防中心建议在怀孕约 36 至 37 周时进行直肠和阴道培养以检测 GBS 定植。定植患者应在分娩和分娩期间接受静脉注射青霉素 G，可减少早发而非晚发的 GBS 疾病（Box）。尽管静脉注射青霉素G可以预防新生儿早发性GBS脑膜炎，但由于筛查结果假阴性、早产和极速分娩等原因，感染仍时有发生。因此，正在努力开发 GBS 疫苗。最先进的潜在疫苗正处于 2 期临床试验阶段，它是一种结合疫苗，包括 6 种血清型（Ia、Ib、II、III、IV 和 V），可引起大约 98% 的 GBS 脑膜炎。种有效的疫苗会通过穿过胎盘的 IgG 诱导母体免疫，将免疫力被动转移给婴儿以预防早发和晚发疾病。单核细胞增生李斯特氏菌是一种食源性病原体，与食用受污染的凉拌卷心菜、生蔬菜、牛奶、奶酪、受污染的火鸡肉、紫花苜蓿片、哈密瓜、芹菜丁、猪头奶酪和加工肉类有关。单核细胞增生李斯特菌可引起肠胃炎、菌血症、脑膜炎或母婴感染。单核细胞增生李斯特氏菌导致大约 1% 的新生儿细菌性脑膜炎和大约 5% 的 16 岁以上患者的细菌性脑膜炎。大多数由单核细胞增生李斯特菌引起的细菌性脑膜炎病例发生在 50 岁以上或有细胞免疫缺陷的人群中。肠道是通常的入口。除了受污染的食物，李斯特菌已从灰尘、土壤、水、污水和腐烂的植物物质（包括动物饲料和青贮饲料）中分离出来。在有食品卫生安全要求的国家，李斯特菌并不常见。

临床表现

发热、颈部僵硬和精神状态改变的经典三联征仅发生在大约 41% 的急性细菌性脑膜炎患者中，但在 60 岁以上的患者中更为常见。在一项针对 696 名细菌性脑膜炎患者的研究中，257 名 60 岁及以上患者中有 58% 和 439 名 60 岁以下患者中有 36% 出现发热、颈部僵硬和精神状态改变三联征。在一项针对 1412 名细菌性脑膜炎患者的研究中，最常见的症状是头痛 (84%)、发烧 (74%)、颈部僵硬 (74%)、精神状态改变（格拉斯哥昏迷量表评分中位数为 11；量表范围 3-15) 和恶心 (62%)。患者还可能出现失语或偏瘫或单瘫 (22%)、昏迷 (13%)、颅神经麻痹 (9%) 和皮疹 (8%)。伴随感染通常包括鼻窦炎或耳炎 (34%)、肺炎 (9%) 和心内膜炎 (1%)。

有脑膜炎症状或体征的患者的颅脑影像学检查

腰椎穿刺前获得大脑的计算机断层扫描 (CT) 图像是常见的临床实践，用于评估颅内异常，这些异常可能会使患者在腰椎穿刺期间面临疝气风险。一项针对 301 名疑似脑膜炎成人的前瞻性研究发现，异常的头部 CT 成像结果与以下特征相关：免疫功能低下状态、中枢神经系统 (CNS) 疾病史，如脑肿瘤或中风、新发癫痫发作、视乳头水肿、意识水平下降和局灶性神经功能缺损。132004 年，美国传染病学会 (IDSA) 指南建议只有具有特征患者在怀疑细菌性脑膜炎时才应在腰椎穿刺前进行脑成像。为了评估对 IDSA 指南的遵守情况，2005 年至 2010 年间对 614 名成人脑膜炎患者进行的一项观察性研究表明，临床医生要求对 549 名患者 (91%) 进行颅脑成像。患者中，有 356 名 (65%) 没有根据 IDSA 指南进行影像学检查的临床指征，只有 2 名 (0.5%) 有轻微的颅内发现，没有促使治疗发生变化。此外，头部 CT 扫描结果正常并不能排除细菌性脑膜炎并发症的可能性。在接受腰椎穿刺后健康状况恶化的 43 名细菌性脑膜炎患者中，多达 40% 的脑成像检查结果正常。为了加快最佳医疗，不应在没有临床指征患者中进行脑成像，并且在等待脑成像测试结果时不应停止经验性抗生素治疗。英国、欧洲和瑞典指南对细菌性脑膜炎患者的脑成像有更严格的指征，包括较低（更差）的格拉斯哥昏迷量表评分（例如，<10 或 <12）、新发癫痫、视乳头水肿或病史CNS 疾病作为进行 CT 扫描的指征，并且不考虑将免疫抑制病史（例如，实体器官或骨髓移植受者、长期类固醇接受者或 HIV 感染）作为颅脑成像的指征。在临床实践中遵守其中一些指南并不理想。例如，在一项对 1326 例细菌性脑膜炎发作的研究中，一项针对 202 名患有细菌性脑膜炎的成人的研究表明，所有指南都正确识别了脑疝患者，但只有 IDSA 指南没有遗漏任何主要的颅内发现或提示神经外科干预的发现。细菌性脑膜炎的早期检测很重要，因为细菌性脑膜炎可导致高达 54% 的患者死亡，而高达 25% 的患者可发生神经系统并发症。大约 50% 的细菌性脑膜炎患者会在出现发烧、剧烈头痛、颈部僵硬、恶心、呕吐和精神状态改变等症状后 24 小时内就诊。大约 50% 的流行性脑膜炎球菌性脑膜炎患者表现为瘀点或紫癜性皮疹和弥漫性血管内凝血。诊断和抗生素治疗的延迟与死亡率增加有关。例如，如果在就诊后超过 6 小时使用抗生素，死亡率高达 45%，而在立即开始抗生素治疗的患者中，死亡率为 4% 至 6%，一项针对 301 名成人细菌性脑膜炎患者的临床试验随机化，除了标准静脉注射抗生素外，还接受辅助性地塞米松与安慰剂治疗。该试验表明，接受辅助类固醇治疗的患者的不利结果（死亡率或神经系统后遗症）有所减少；这种益处主要是由于肺炎球菌性脑膜炎患者亚组的反应更大（安慰剂组 52% vs 地塞米松组 26%；相对风险 0.50 [95% CI，0.24-0.83]；P < 0.001 )。如果在腰椎穿刺之前进行脑成像，或者患者没有脑膜征象（例如颈部僵硬），或者表现不典型的老年患者，则可能会延误诊断和治疗。在一项对 123 名细菌性脑膜炎患者的回顾性研究中，在腰椎穿刺前进行脑影像学检查与抗生素治疗开始延迟超过 6 小时有关。然而，在一项针对 203 名疑似脑膜炎成人的前瞻性研究中，在腰椎穿刺前进行脑部影像学检查与抗生素治疗延迟超过 6 小时无关。医生通常使用脑膜征象（颈部僵硬和 Kernig 征和 Brudzinski 征）的存在来帮助识别应该接受腰椎穿刺和细菌性脑膜炎经验性治疗的患者。诸如 Kernig 征和 Brudzinski 征识别脑膜痉挛的测试，定义为脑膜炎症引起的颈部僵硬症状，最初是在患有严重的晚期细菌性脑膜炎和结核病引起的脑膜炎的患者中开发和测试的。Brudzinski 标志包括在颈部被动屈曲期间臀部的自发屈曲。Kernig 征的定义是当患者处于仰卧位时髋关节弯曲 90°时膝关节不能或不愿完全伸展。最初对脑膜征象描述显示出极好的敏感性，但研究是在未经治疗的细菌性和结核性脑膜炎患者中进行的。目前，对疑似脑膜炎的成人脑膜征的诊断准确性很差，Kernig 和 Brudzinki 征的敏感性为 5%，而颈部强直（定义为无法弯曲颈部）的敏感性为 30%。晚期诊断（定义为入院后才诊断和治疗脑膜炎）发生在大约三分之一的细菌性脑膜炎患者中，并且在没有经典脑膜炎三联征患者、老年患者和有并发肺炎。晚期诊断与抗生素治疗开始延迟、辅助类固醇给药率较低以及死亡率增加（从 18% 到 36%）有关。

区分细菌性和无菌性脑膜炎

1925 年，Wallgren 将无菌性脑膜炎定义为一种急性社区获得性综合征，脑脊液 (CSF) 白细胞计数超过 5 个细胞/μL，CSF 革兰氏染色和培养呈阴性，没有脑膜旁病灶或全身性疾病，也没有死亡或神经系统后遗症。无菌性脑膜炎约占成人和儿童脑膜炎病例的 72%，而细菌性和真菌性脑膜炎各占其余病例的约 8%。目前，无菌性脑膜炎最常由肠道病毒、西尼罗河病毒和 2 型单纯疱疹病毒等病毒引起，但也可能由其他几种感染性和非感染性病因引起，例如药物引起的脑膜癌病和自身免疫性疾病. 细菌性脑膜炎的典型 CSF 特征显示白细胞计数通常超过 1000/μL、中性粒细胞增多（CSF 白细胞分类中的中性粒细胞 >50%）、蛋白质升高（通常 >100 mg/dL）和低血糖(<30 mg/dL) 在大多数患者中。多达 2% 的细菌性脑膜炎患者的脑脊液白细胞计数低于 5 个细胞/μL。无论 CSF 白细胞计数如何，都应对所有出现脑膜炎的成人和儿童进行革兰氏染色和培养。CSF 革兰氏染色对成人细菌性脑膜炎的敏感性约为 50% 至 90%。此外，大约95% 的脑膜炎成人患者革兰氏染色结果呈阴性，这给临床医生带来诊断和治疗挑战。有 8% 的脑膜炎成人患有细菌性脑膜炎，但大多数接受经验性抗生素治疗。已经衍生并验证了临床模型，可以帮助临床医生区分无菌性和细菌性脑膜炎。在儿童中，细菌性脑膜炎评分（范围，0-6）使用以下加权变量来识别细菌性脑膜炎：革兰氏染色阳性结果（2 分），CSF 蛋白值大于 80 mg/dL（1 分），a血液中性粒细胞绝对计数大于 10000 个细胞/μL（1 分）、癫痫发作（1 分）和脑脊液中性粒细胞计数大于 1000 个细胞/μL（1 分）。大于或等于 2 分提示细菌性脑膜炎26敏感性为 99.3%，特异性为 62.1%，阴性预测值为 99.7%。在该评分系统中，当患者的表现与细菌性脑膜炎一致时，革兰氏染色阳性结果表明存在细菌性脑膜炎。在 960 名患有脑膜炎和革兰氏染色阴性的成年人中得出并验证风险评分。在这项研究中，以下变量与急性可治疗感染（例如，细菌性脑膜炎、单纯疱疹性脑炎、真菌病因学）相关：免疫抑制、年龄超过 60 岁、异常神经检查结果、CSF 葡萄糖值低于 45 mg/ dL，CSF蛋白大于100 mg/dL，血清白细胞计数大于12000个细胞/μL。没有这些变量的患者患脑膜炎的紧急可治疗原因的风险为零。该评分在 214 名经培养证实的细菌性脑膜炎患者中得到进一步验证，患者的革兰氏染色结果为阴性，灵敏度为 100%。最近得出了额外的风险评分并在成人中进行验证，该评分有助于区分确诊的病毒性中枢神经系统感染与革兰氏染色阴性的细菌性脑膜炎患者。该模型包括以下变量：血清白细胞大于 10.0 ×10 9/L，CSF白细胞大于2000/μL，CSF粒细胞大于1180/μL，蛋白质大于2.2g/L，葡萄糖小于34.23mg/dL，入院时有发热。没有任何风险评分的患者患细菌性脑膜炎的“低风险”具有 99.5% 至 100% 的敏感性。尽管存在可识别细菌性脑膜炎低风险患者的风险评分，但大多数患有病毒性脑膜炎的成人和儿童在等待培养期间继续接受经验性抗生素治疗 3 天，这增加他们的住院时间，从而使他们暴露于不必要的抗生素治疗和增加成本。这些临床模型的目的是对急诊科患者发生细菌性脑膜炎的风险进行分层。对于细菌性脑膜炎高危患者，应立即开始抗生素治疗，并在等待血液和脑脊液培养时继续治疗。

生物标志物

脑脊液乳酸浓度等生物标志物可能有助于区分细菌性和无菌性脑膜炎。两项针对 1692名和1885 名患者的荟萃分析报告称，CSF 乳酸与更高的诊断准确性相关（CSF 乳酸曲线下面积为 0.98，CSF 白细胞曲线下面积为 0.94，CSF 葡萄糖曲线下面积为 0.88，CSF 蛋白曲线下面积为 0.86） CSF 的其他特征，例如白细胞计数、葡萄糖和蛋白质水平。然而，在腰椎穿刺前接受抗菌治疗的患者中，脑脊液乳酸的敏感性仅为约 49%。几种蛋白质，如 C 反应蛋白和降钙素原可能有助于区分细菌性和病毒性脑膜炎。最近对 2058 名患者进行的荟萃分析报告了血清降钙素原的敏感性为 95%，特异性为 97%，血清降钙素原的诊断准确性极佳（曲线下面积为 0.98）。其他可能有助于细菌性脑膜炎诊断测试的潜在生物标志物包括脑脊液皮质醇浓度、肝素结合蛋白、骨髓细胞表达的可溶性触发受体 1 (TREM-1)、白细胞介素（IL-6、IL-12、IL- 1β、TNF) 和补体水平，但还需要验证研究。

聚合酶链反应

尽管最常见的原因是病毒，但大多数患有脑膜炎的成人和儿童都会根据经验进行抗生素治疗。抗生素治疗会降低 CSF 革兰氏染色和培养的敏感性，从而导致病原学诊断的不确定性。2016年英国指南建议对脑膜炎患者进行最常见的病毒和细菌病原体（肠道病毒、单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟球菌）的聚合酶链反应 (PCR) 检测。172015 年，美国食品和药物管理局批准的多重聚合酶链反应小组在 1 小时内快速识别 14 种病因，但在临床实践中，需要大约 2.9 小时才能从多重聚合酶链反应中获得结果。在 2022 年对 19 项研究荟萃分析中，多重 PCR 显示对细菌分离株的敏感性为 89.5%，特异性为 97.4%，对病毒病原体的敏感性约为 75.5% 至 93.8%，特异性为 99%。多重 PCR 与确诊病毒感染患者的抗菌治疗率较低和住院时间较短有关。目前正在评估的新型诊断和监测工具包括下一代宏基因组测序和耐药突变的实验室检测，它们可以改进细菌性脑膜炎的诊断和治疗。

经验性抗生素治疗

患者出现可能的细菌性脑膜炎时，应立即开始经验性抗生素治疗，如果 CSF 特征提示细菌性脑膜炎，则应继续进行经验性抗生素治疗（表 1）。抗生素治疗延迟超过 6 小时与死亡率增加相关，死亡率从 6% 增加到 45%，神经系统后遗症的发生率从 10% 增加到 70%。在头孢曲松耐药性肺炎链球菌流行率超过 1%（定义为最低抑菌浓度≥2 mg/L）的国家，万古霉素应凭经验添加到头孢曲松中等待药敏结果。对于免疫抑制的患者、新生儿和 50 岁以上的患者，单核细胞增多性李斯特氏菌应该通过静脉氨苄青霉素进行经验性治疗。尽管 CSF 渗透性差，庆大霉素仍应考虑与青霉素联合使用，因为在最近一项大型观察性研究中，这种联合治疗可降低死亡率。甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑可用于对青霉素过敏的疑似神经性李斯特菌病患者。一旦确定了病原体并且可以进行药敏试验，就应该修改抗菌治疗（表 2). 如果 CSF 多重 PCR 面板结果对病毒病原体呈阳性，或者如果患者患细菌性脑膜炎的风险较低，并且不存在其他明确的适应症（例如脓毒症），则可以停止抗生素治疗。

预后

细菌性脑膜炎的死亡率因病原体和国家而异。例如，成人死亡率从德国的 6% 到马拉维的 54% 不等。在新生儿中，死亡率从高收入国家的 10% 到低收入国家的 58% 不等。同样，神经和神经认知后遗症，如听力损失、局灶性神经缺陷或记忆障碍，因地域而异，从欧洲的 9.4% 到东南亚和非洲的 21% 和 25% 不等。神经系统后遗症的风险因病原体而异（脑膜炎奈瑟球菌，7.2%； B 型流感嗜血杆菌，9.5%；肺炎链球菌，24.7%）。总共开发了 9 个风险评分，用于识别细菌性脑膜炎、肺炎球菌性脑膜炎或侵袭性脑膜炎球菌病患者死亡和/或神经系统后遗症风险较高的患者。不良临床结果的风险因素包括年龄较大、低血压、癫痫发作、入院前未使用抗生素、伴随肺炎、紫癜皮疹、心动过速、格拉斯哥昏迷量表得分较低、局灶性神经功能缺损、脑脊液白细胞计数小于1000个细胞/μL，血培养阳性，血清C反应蛋白浓度高。没有一项评分具有足够的诊断准确性，可推荐用于个体患者治疗的常规使用。

地塞米松

地塞米松可减少由溶菌性抗生素（如第三代头孢菌素和万古霉素）引起的 CSF 炎症，并可改善细菌性脑膜炎的临床结果。对涉及 4121 名参与者（2511 名儿童和 1517 名成人；包括成人和儿童的 93 项研究）的 25 项随机临床试验的荟萃分析评估了辅助类固醇与改善细菌性脑膜炎患者预后之间的关联。荟萃分析包括来自低收入国家的 9 项研究和来自高收入国家的 16 项研究。皮质类固醇与肺炎链球菌脑膜炎死亡率降低有关，但与流感嗜血杆菌或脑膜炎奈瑟球菌无关成人脑膜炎。皮质类固醇与流感嗜血杆菌脑膜炎患儿的严重听力损失率较低相关（相对风险，0.34 [95% CI，0.20-0.59]），但与非嗜血杆菌引起的脑膜炎患儿无关。皮质类固醇与减少听力损失（相对风险，0.58 [95% CI，0.45-73]）和短期神经后遗症发生率较低（相对风险，0.64 [95% CI，0.48-0.85]）相关收入国家。皮质类固醇治疗与低收入国家的结局改善无关。自 2004 年以来，国际指南建议成人辅助性地塞米松 10 毫克，每 6 小时静脉注射一次，持续 4 天，并且应在首次服用抗生素后 20 分钟内给药。荷兰的一项观察性试验中，辅助地塞米松的使用使 357 名成人肺炎球菌性脑膜炎患者的死亡率降低了 10%。在美国，辅助性类固醇仅用于大约三分之一的肺炎球菌性脑膜炎患者，并且与较低的死亡率相关。在一项对 1391 名患者进行的观察性研究中，类固醇与由非肺炎球菌性脑膜炎引起的细菌性脑膜炎不良结局发生率较低相关，单核细胞增生李斯特菌除外，在一项针对来自法国的 252 名神经利斯特氏菌病患者的全国性观察研究中，辅助性地塞米松与更高的死亡率相关（未提供绝对率；比值比为 4.58 [95% CI，1.50-13.98]；P =0.008。然而，需要随机临床试验来更严格地评估这种关联。在高收入国家的儿童中，辅助性地塞米松与较低的H 型流感脑膜炎听力损失率相关，从大约 11.9% 降至 3.9%。结合疫苗的引入降低了流感嗜血杆菌脑膜炎后听力损失的发生率。类固醇对因流感嗜血杆菌以外的病原体引起的细菌性脑膜炎儿童没有显示出益处。因此，只有大约 8% 的中枢神经系统感染婴儿和儿童接受辅助类固醇治疗。IDSA 指南建议，根据对 301 名患者的临床试验显示不良后果（死亡或神经残疾）从安慰剂组的 52% 到地塞米松组的 26% 肺炎球菌性脑膜炎患者 ( P =0.006)。欧洲和英国指南建议在首次服用抗生素后 4 小时和 12 小时内给予类固醇。如果脑膜炎是由单核细胞增多性李斯特菌引起的，则应立即停用辅助性地塞米松，因为类固醇对这些患者无益且有副作用。类固醇并未降低低收入国家细菌性脑膜炎的死亡率，这很可能是因为患者就诊时病情较重。对于早期出现细菌性脑膜炎症状的患者，地塞米松在低收入国家可能有益。

细菌性脑膜炎疫苗接种

在过去大约 40 年中，b 型流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟球菌和肺炎链球菌的结合疫苗已显着降低了由这些病原体引起的脑膜炎的发病率。结合疫苗由结合到载体蛋白的病原体多糖抗原组成，载体蛋白可刺激抗原的 T 细胞依赖性加工。结合疫苗减少了细菌在粘膜上的定植，从而增强了群体免疫力，并产生了比不将多糖抗原与载体蛋白结合的多糖疫苗更好的 T 细胞免疫力。疫苗的功效可能会因疫苗中未包含的细菌血清型的出现或持续存在而受到阻碍。例如，2013 年在撒哈拉以南非洲引入的 A 群脑膜炎球菌结合疫苗几乎消除了 A 群血清型的暴发，但脑膜炎球菌血清群 W、X 和 C 以及非脑膜炎球菌病原体流行仍在继续发生。

限制

本综述有几个局限性。首先，未评估纳入证据的质量。其次，可能遗漏了相关研究。第三，本文的一些建议，例如颅脑成像的效用或辅助性地塞米松的使用，可能无法推广到资源有限的环境中，在这些环境中，临床护理的可及性并不理想。第四，该评价侧重于细菌性脑膜炎的医疗管理，并未涉及脑室外引流或颅内压监测等神经重症监护方面。

结论

细菌性脑膜炎影响从高收入国家每年每 10 万人0.9人到低收入国家每年每 10 万人 80 人，死亡率高达 54%，神经系统后遗症发生率在低收入国家高达 24%收入国家。成人的一线治疗是及时经验性静脉内抗生素治疗和辅助性地塞米松。

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