嗜碱性粒细胞：从过敏到癌症

嗜碱性粒细胞功能与机制

分化： 嗜碱性粒细胞起源于骨髓中的干细胞祖细胞。 IL-3 和 TSLP 可诱导两种嗜碱性粒细胞分化，显示不同的基因表达和功能，同时也被嗜碱性粒细胞所表达。( 嗜碱性粒细胞基础生物学 ) 免疫研究中的小鼠嗜碱性粒细胞基本为IL-3诱导的亚群。

活化： 原代嗜碱性粒细胞可以受到 多样化的先天刺激 激活，包括：上皮衍生的炎性细胞因子（ IL-33，IL-18，TSLP和GM-CSF ），生长因子（ IL-3，IL-7，TGFβ和VEGF ），类花生酸，代谢物，TLR配体和I型IFN。 这些活化的下游信号通路均受到 Syk和IκB激酶 的核心检查点控制，但不一定对NFAT，STAT5，腺苷酸环化酶或c-fos/AP-1抑制剂敏感。

人和小鼠受体表达： 尽管小鼠和人嗜碱性粒细胞具有相似的超微结构特征，但二者在功能上是否能够类比，目前依然存在一定的争论，也影响我们对实验结果意义的评价。很多争论往往默认与体外实验和体内实验预期的差异有关的问题。

二者同样表达   FceRI   ，并在适当激活时上调脱粒标志物CD63和CD203c；

二者同样表达   IL-3、GM-CSF (CD116)和IL-33(ST2/IL1RL1)   的受体；

人细胞表达IL-5 (CD125)受体、NGF TrkA受体；

目前认为人类嗜碱性粒细胞不表达TSLP受体的IL-7Ra亚基，并且对体外TSLP刺激无反应。相对，TSLP诱导小鼠嗜碱性粒细胞释放IL-4、IL-13、CXCL1和CXCL2；

人细胞表达IgG受体FcgRIIA、FcgRIIB和少量的FcgRIIIB。相对，小鼠细胞表达 FcgRIIB和FcgRIIIA。

人和小鼠嗜碱性粒细胞分泌的因子：

目前表明二者共同分泌IL-4、IL-13；

小鼠细胞还分泌IL-6和TNFα；

人嗜碱性粒细胞分泌多种血管生成因子，如VEGF-A、ANGPT1、HGF和双调节蛋白AREG。

ANGPT1的释放受到人嗜碱性粒细胞中ANGPT1和ANGPT2 mRNA的表达诱导。

小鼠和人嗜碱性粒细胞共同在一定条件下表达HGF并释放AREG和VEGF-A；

二者共同分泌非典型血管生成因子半胱氨酸白三烯(cys-LTs)。其中活化的人嗜碱性粒细胞分泌LTC4，诱导血管生成。  

来自人类和小鼠的嗜碱性粒细胞还可以在体外和体内释放细胞外DNA陷阱(BETs)，促进肿瘤转移，并唤醒休眠的癌细胞。

嗜碱性粒细胞应用

嗜碱性粒细胞在过敏性疾病和肿瘤中的作用都与其分泌 Th2样细胞因子IL-4和IL-13 的能力有关。 过敏性疾病：IgE和IgG相关反应 有研究通过质谱细胞术将人外周血中的嗜碱性粒细胞亚群分类为： （I）CD16+-+lowFcεRIhighCD244high(88.5±1.2%)； （II）CD16highFcεRIhighCD244high(9.1±0.4%)； （III）CD16lowFcεRIlowCD244low(2.3±1.3%)； （IV）CD16highFcεRIlowCD244low(0.4±0.1%)。

iScience. 2020 Oct 22;23(11):101724.

前三个亚群的形态均为嗜碱性粒细胞，但IV亚群在形态上更接近中性粒细胞。 同时，PBG III和PBG IV对抗IgE和IL-3刺激无反应，因此可以在非IgE介导的免疫中发挥作用，通常为IgG介导的过敏反应。

嗜碱性粒细胞来源的IL-4激活ILc2，从而增强IL-5和CCL11的释放，导致嗜酸性粒细胞浸润。

同时，IL-4促进Th2细胞分化并增强体液免疫反应。

IL-4和IL-13共同诱导T滤泡辅助细胞，促进IgE反应。

二者还可作用于炎性单核细胞，诱导其分化为M2巨噬细胞。

IL-4和IL-13激活成纤维细胞，促进趋化因子(CCL5和CCL11)和胶原蛋白产生。

IL-4和IL-13以及血管活性介质(组胺、LTC4、VEGF-A)作用于血液内皮细胞，上调VCAM-1的表达，导致嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的跨内皮迁移增强。  

Front. Immunol. 13:1056838. 其应用包括靶向IgE、FceRla和IL-5Rα等单抗。

癌症：预后与治疗，仍存在两面性

外周血中嗜碱性粒细胞的生理性数量较低。在某些炎症情况下，循环嗜碱性粒细胞的数量可被改变、激活或从外周血迁移到炎症部位。

血液瘤： 外周血嗜碱性粒细胞相关的血液瘤例如： 真性红细胞增多症(PV)：

红细胞、巨核细胞和髓系细胞会进行克隆性增殖。超过90%患者为JAK2-STAT激活突变(JAK2V617F或外显子12突变)

PV患者中，外周血嗜碱性粒细胞和CD63表达增加，并对IL-3过敏。同时组胺等来源于嗜碱性粒细胞的介质也会增加，并导致患者感到瘙痒。

慢性髓系白血病(CML)：

晚期患者骨髓中的转录因子IKAROS降低，可出现嗜碱性细胞提高HGF表达，促进CML细胞扩张。

小鼠模型显示，嗜碱性粒细胞衍生的CCL3促进CML的发展。

嗜碱性粒细胞增多被认为是骨髓增生异常综合征发展为急性髓系白血病的独立危险因素。

实体瘤：TME中逃不开的抑制&促进两面性作用 嗜碱性粒细胞已被鉴定存在于人类肺癌，胃癌，胰腺癌和卵巢癌中。在部分具体肿瘤中，嗜碱性粒细胞 可作为预后相关提示 ：

嗜碱性粒细胞增多与黑色素瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤预后改善呈正相关。

嗜碱性粒细胞减少与结直肠癌预后不良相关。

前列腺癌和胃癌   中，循环或组织浸润性嗜碱性粒细胞与淋巴细胞比值(BLR)则和临床预后呈负相关。

基线嗜碱性粒细胞计数可预测切除后接受芽孢杆菌Calmette-Guérin (BCG)的复发情况。

乳腺癌   小鼠模型中，碱性粒细胞减少与肺转移数量的增加相关。然而，嗜碱性粒细胞与乳腺癌患者的预后无关。

嗜碱性粒细胞如何影响TME： 尚未得出非常确切的结论。目前认为：

（1）嗜碱性粒细胞分泌的IL-4和IL-13可促进M2样巨噬细胞在TME中生长。

在TME中，嗜碱性粒细胞可以促进M2样单核细胞/巨噬细胞进行发育或扩张，促进TME中免疫细胞生长；

同时其衍生的IL-4/IL-13也能通过降低Th1样免疫细胞比例来促进肿瘤生长；

在肺部慢性炎症中，嗜碱性粒细胞暴露于IL-33等细胞因子，可能诱导肺巨噬细胞极化为M2样表型，表达抗炎基因Clec7a, Arg1, Itgax。在这种情况下，嗜碱性粒细胞则能够促进肺癌中的炎症。

体外实验也显示，纯化的人嗜碱性粒细胞与肺腺癌细胞A549共培养时释放组胺、IL-4和IL-13。

这些作用依赖于表达IgE的嗜碱性粒细胞，并可以被FceRI信号通路的特定抑制剂抑制。凝集素gaIlectin-3可以激活此类嗜碱性粒细胞。 根据这一原理开发的FcϵRI 单抗MAR-1在黑色素瘤小鼠模型中显示：

可减少嗜碱性粒细胞，减少对CD8+ T细胞的招募，从而防止了黑素瘤的排斥反应；

但同时MAR-1也会消耗/激活其他表达FcϵRI的免疫细胞(如肥大细胞、DC、单核细胞等)。

嗜碱性粒细胞抑促两面性

Front. Immunol. 13:1056838.

（2）IgE通路影响嗜碱性粒细胞释放相关介质。 小鼠模型中：

皮肤中，FcϵRI+嗜碱性粒细胞介导DMBA诱导的IgE对癌变的保护作用。

相反，小鼠皮肤局部暴露于促炎剂TPA中会增加血清IgE和皮肤中含有IgE的嗜碱性粒细胞，从而促进肿瘤生长。

与WT小鼠相比，缺乏IgE的小鼠肿瘤生长更为迅速。组织驻留性嗜碱性粒细胞表达CXCR2、CXCR4和PTGDR2。

小鼠模型中，即使肥大细胞数量正常，但显著减少嗜碱性粒细胞的话，小鼠对肿瘤生长的症状反应也较弱。

参考文献：

1.Poto R, Gambardella AR, Marone G, Schroeder JT, Mattei F, Schiavoni G and Varricchi G (2022) Basophils from allergy to cancer. Front. Immunol. 13:1056838. doi: 10.3389/fimmu.2022.1056838

2.Pellefigues C, Mehta P. Diverse innate stimuli activate basophils through pathways involving Syk and IκB kinases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Mar 23;118(12):e2019524118. doi: 10.1073/pnas.2019524118. PMID: 33727419; PMCID: PMC8000355.

3.Vivanco Gonzalez N, Oliveria JP. Mass Cytometry Phenotyping of Human Granulocytes Reveals Novel Basophil Functional Heterogeneity. iScience. 2020 Oct 22;23(11):101724. doi: 10.1016/j.isci.2020.101724. PMID: 33205028; PMCID: PMC7653073.

4.Hadadi A, Smith KE. Baseline basophil and basophil-to-lymphocyte status is associated with clinical outcomes in metastatic hormone sensitive prostate cancer. Urol Oncol. 2022 Jun;40(6):271.e9-271.e18. doi: 10.1016/j.urolonc.2022.03.016. Epub 2022 Apr 22. PMID: 35466038; PMCID: PMC9117505.

来源：https://mp.weixin.qq.com/s/C4FmDdEUIhFegs7FmeXAtA

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