治疗膀胱过度活动症 (OAB) 的联合药物疗法

膀胱过度活动症 (OAB) 会对患者的生活质量及其与社会的互动产生负面影响。OAB 的治疗从行为改变开始，然后使用抗毒蕈碱药或 β3 激动剂的单一疗法进行药物治疗。三线更具侵入性的方法是目前推荐的下一个治疗选择。抗毒蕈碱剂和 β3 激动剂均通过不同的分子途径发挥作用。这带来了在对 OAB 患者使用联合治疗时产生累加效应的可能性。目前，在我们尝试更具侵入性的方法之前，正在探索使用联合疗法治疗 OAB 的可能性，这些患者在我们尝试更具侵入性的方法之前使用单一疗法方法没有改善。

国际尿控协会将膀胱过度活动症 (OAB) 定义为尿急伴有日间尿频和/或夜尿，伴或不伴有急迫性尿失禁 。尿急被定义为“对突然强烈的排尿欲望的抱怨，这很难推迟”[ 2 ]。在大约 30% 的患者中，OAB 与急迫性尿失禁有关 ，预计 2018 年 OAB 将影响大约 20% 的人。OAB 是一个慢性问题，会对受影响患者的生活质量产生负面影响。在经济上，它与生产力下降和医疗保健成本增加有关。在社交方面，OAB 会导致社交孤立和抑郁 [6 ]。多种合并症可能与 OAB 有关，尤其是在老年人中，例如跌倒和骨折的风险增加[ 7、8 ]。因此，OAB 的治疗有助于这些患者避免发病并提高生活质量。

OAB的治疗

美国泌尿外科协会 (AUA) 指南建议在尝试保守治疗后将药物治疗作为 OAB 的二线治疗，然后再进行更具侵入性的三线治疗。多年来，抗毒蕈碱药物一直是药物治疗的主要药物。抗毒蕈碱药通过抑制毒蕈碱受体发挥作用，改善膀胱储存，从而改善 OAB 症状 [ 10 ]。然而，由于其副作用和/或缺乏疗效，抗毒蕈碱药的依从性和依从率很低 [ 11]. 导致患者停止治疗的最常见的全身性副作用是口干、便秘和视力障碍。在改用 β3 激动剂之前，尝试增加抗毒蕈碱药的剂量、换用不同的抗毒蕈碱药或抗毒蕈碱药的组合来控制疗效不足 。王等报道，向接受其他抗毒蕈碱药治疗的患者添加额外剂量的奥昔布宁 ER (5–15 mg) 可改善 OAB 症状。他们注意到大约 20% 的患者症状有所改善。然而，超过 75% 的患者由于缺乏疗效或出现副作用而停止治疗。

β3 激动剂米拉贝隆自 2012 年开始投入临床使用，其临床疗效与抗毒蕈碱药相似 。然而，据报道，使用 β3 激动剂米拉贝隆治疗的耐受性更好，并且在 12个月内与更好的依从性和依从率相关。在 Kelleher 等人的荟萃分析中，他们回顾了总共 64 项研究，以评估米拉贝隆 50 毫克与安慰剂或抗毒蕈碱药（不包括与索利那新 10 毫克的联合治疗）相比的疗效和耐受性。在 42 项研究中，发现米拉贝隆 50 毫克在改善尿频方面与除索利那新 10 毫克以及米拉贝隆 25 毫克和索利那新 5 毫克组合以外的其他治疗方法具有相似的疗效。在 37 项研究中，除了索利那新和米拉贝隆联合治疗外，米拉贝隆 50 mg 与其他抗毒蕈碱药在治疗急迫性尿失禁方面具有相似的疗效。此外，患者对米拉贝隆的耐受性良好。

如果采用单一疗法的药物疗法未能取得令人满意的结果，则患者将按照 AUA 指南的建议进行更具侵入性的三线疗法。然而，在进行第 3 线治疗之前，使用 β3 激动剂米拉贝隆和抗毒蕈碱剂的联合疗法可能会有额外的好处。已经进行了几项试验来研究联合治疗的有效性和安全性。

紧迫感的发病机制

膀胱紧迫感的发病机制对于理解这些药物的作用机制很重要。紧迫感与膀胱中的传入神经类型有关。膀胱有 2 种传入神经，有髓鞘 Aδ 和无髓鞘 C 纤维。Aδ 纤维末梢位于逼尿肌，而 C 纤维神经末梢位于尿路上皮和固有层。在储存阶段，当膀胱壁放松时，Aδ 纤维被激活，这是交感神经储存反射的一部分。通过刺激膀胱壁中的 β3 肾上腺素能受体，这会相互减少对膀胱的副交感神经刺激，这将维持膀胱壁处于松弛状态，膀胱出口处于收缩状态。当膀胱充满时，据推测，膀胱充盈的正常急迫感由 Aδ 纤维传递，而有害的紧迫感由 C 纤维传递。

紧迫感的诱因似乎位于中枢神经系统或膀胱壁外周、逼尿肌（肌原性）或尿路上皮 。化学介质，如三磷酸腺苷、神经营养因子、5-羟色胺、前列腺素、组胺和缓激肽，可能在膀胱扩张期间释放，并在尿路上皮细胞、膀胱神经和膀胱内的其他细胞内部和之间启动信号传导。不适当的信号可能会导致膀胱控制有缺陷，从而导致紧迫感。膀胱老化也可能是一个因素，它可能导致尿路上皮细胞内神经元和非神经元乙酰胆碱的变化，从而导致膀胱功能障碍和紧迫感。

抗毒蕈碱治疗

抗毒蕈碱剂一直是 OAB 治疗的主要药物疗法。抗毒蕈碱药通过抑制尿路上皮和尿路上皮下肌成纤维细胞中的毒蕈碱受体发挥作用。它们通过竞争性抑制乙酰胆碱 (A.ch) 在其受体上的结合发挥作用。抗胆碱能药可抑制节后突触间隙中的毒蕈碱受体（M2 和 M3），从而改善储存期间的膀胱收缩，从而改善 OAB。这导致 Aδ 和 C 纤维中的膀胱传入活动减少，并减少紧迫感。

与安慰剂相比，抗毒蕈碱药已被证明可显着减少尿急发作。以增加口干、便秘和视力模糊等全身性副作用为代价，随着剂量的增加，可以看到进一步的改善.

β3-肾上腺素能受体治疗 OAB

β3-肾上腺素能受体 (β3-AR) 存在于逼尿肌、尿路上皮和人类膀胱中含有神经纤维的A.ch中。A.ch 在膀胱充盈期间从胆碱能末端释放会导致 OAB 症状。β3-AR 激动剂的作用机制是通过激活连接前的 β3-肾上腺素能受体，导致贮存期胆碱能末端 A.ch 释放下调。A.ch 降低会导致副交感神经活动的抑制性控制，从而减少紧迫感。

据报道，β3 激动剂米拉贝隆具有与抗毒蕈碱药相似的疗效，且耐受性更好，并于 2012 年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗急迫性尿失禁。由于缺乏抗毒蕈碱药的威慑副作用特征，米拉贝隆还与更好的治疗依从性和依从性相关 [ 14 , 16 ]。在来自 3 项大型随机对照研究的汇总分析中，与安慰剂相比，接受米拉贝隆 50 mg 和 100 mg 的患者在尿急发作和排尿平均数方面有统计学意义的显着减少。米拉贝隆的耐受性也很好，并显示出良好的安全性。在 BEYOND 研究中，抗毒蕈碱治疗反应不佳的患者被随机分配至米拉贝隆 50 mg 或索非那新 5 mg。发现这两种药物在减少每天严重尿急发作的次数和每天排尿次数方面具有相似的功效。该研究表明，50 毫克米拉贝隆与 5 毫克索非那新相比具有非劣效性。

使用 β3-AR 时理论上存在心血管副作用的风险。然而，在动物模型中，米拉贝隆对 β3-AR 具有高亲和力，对 β1-AR 和 β2-AR 具有低亲和力，与 β1-AR 和 β2-AR 相比，对人体 β3-AR 的选择性更高，因此更少心血管效应。

每天口服 25 mg 米拉贝隆和每天口服 50 mg 米拉贝隆与心率的任何显着增加无关。每天接受米拉贝隆 200 毫克治疗的患者心率略有增加。在 TAURUS 试验中，它显示收缩压和舒张压存在轻微变化，这些变化没有临床意义。米拉贝隆 25 毫克每天的变化约为 + 0.2/- 0.3 毫米汞柱，米拉贝隆 100 毫克/天的变化约为 + 0.4/+0.4 毫米汞柱 [ 45 ]。系统回顾和荟萃分析证实了这些结果。与安慰剂相比，米拉贝隆 50 mg 未显示任何高血压或心律失常等心血管事件的增加，而米拉贝隆 100 mg 与高血压和心律失常的风险略有增加有关。

OAB的联合治疗

似乎 β3-肾上腺素能受体激动剂和抗毒蕈碱药在作为单一疗法使用时可显着改善急迫性和急迫性尿失禁。然而，两者都通过不同的分子机制来放松膀胱，从理论上讲，联合疗法可能会在单药治疗失败的患者中保持获得累加效应的潜力。那么，联合疗法会提供更好的临床反应吗？它们是否会为患者提供更好的耐受性和依从性并且具有更少的全身副作用？

三项大型临床试验旨在研究联合治疗的潜在益处。SYMPHONY 试验 [ 46 ••] 是一项 2 期多中心、随机、双盲剂量范围试验，联合治疗膀胱过度活动症患者的米拉贝隆和索利那新。该研究的目的是在 12 周内评估联合疗法与索利那新单一疗法或安慰剂相比的疗效和安全性。患者被随机分配到 12 个不同的治疗组，其中 6 组接受联合治疗（不同剂量的索利那新，2.5/5/10 mg 和米拉贝隆，25/50 mg），单药索利那新（2.5/5/10 mg），单药米拉贝隆（25/50 毫克）或安慰剂。

与单一疗法相比，联合治疗组在每天平均排尿量、每天排尿频率、尿急发作次数和急迫性尿失禁方面有显着改善。索利那新 5 或 10 mg 的联合治疗显着改善了平均排尿量，调整后的差异范围为 18.0 ml（95% 置信区间 [CI]，5.4–30.0）至 26.3 ml（95% CI，12.0–41.0）。与索利那新 5 mg 的单一疗法相比，大多数联合疗法显着降低了尿频。与索利那新 5 mg 相比，六种组合中有五种显着减少了尿急发作，范围从 − 0.98（95% CI，− 1.78 至 − 0.18）到 − 1.37（95% CI，− 2.03 至 − 0.70）。总体而言，与单独使用任何单一疗法相比，米拉贝隆 50 mg 与索利那新 5 mg 或 10 mg 的组合与更好的结果相关。

与口干较少的其他抗毒蕈碱药物相比，研究人员还观察到更好的耐受性。就联合疗法的安全性而言，在研究期间，没有出现明显的副作用或主要不良反应。血压、脉率或心电图参数没有显着变化。联合治疗组和单药治疗组之间的排尿后残留量 (PVR) 或尿潴留事件没有显着变化；然而，联合治疗的便秘发生率略高。

在对 SYMPHONY 试验的进一步分析中，作者探讨了联合治疗对患者报告的临床改善和健康相关生活质量改善的益处。他们使用调查问卷 OAB-q [症状困扰/总 HRQoL] 和患者对膀胱状况的感知 (PPBC) 评分，将联合疗法与安慰剂和单一疗法（索利那新 5 mg）进行了比较。患者报告的结果和联合治疗疗效有统计学显着改善，索利那新 10 mg 和米拉贝隆 25 mg ( p  = 0.023) 以及索利那新 5 mg 和米拉贝隆 50 mg ( p = 0.015) 与索非那新 5 mg 相比。这证实联合治疗的改善实际上有助于改善患者的感知，这在临床上很重要。

BESIDE 试验，旨在评估联合疗法与单一疗法相比在更难治疗的患者组中的疗效，这些患者在使用索利那新 5 mg 治疗 4 周后仍存在急迫性尿失禁问题。该试验检查了将 50 mg 米拉贝隆加入 5 mg 索利那新（联合疗法）是否比 5 mg 索利那新或 10 mg 索利那新单一疗法在改善患者症状方面更有效。患者以 1:1:1 的比例随机分配至双盲每日联合用药组或索非那新 5 或 10 mg，持续 12 周。接受联合治疗的患者开始服用米拉贝隆 25 毫克，第 4 周后增加至 50 毫克。共有 2174 名患者被纳入试验。在治疗结束时，发现联合疗法优于单药索利那新 5 mg，患者在 3 天排尿日记中报告的每日尿失禁次数、平均每天排尿次数和急迫性尿失禁次数均有显着改善。作者得出结论，联合疗法在治疗急迫性尿失禁方面不劣于 10 mg 索利那新，在改善每日排尿次数方面优于 10 mg 索利那新。

除便秘外，没有增加与抗毒蕈碱治疗相关的烦人副作用的报告。联合治疗似乎改善了患者的生活质量，并且耐受性良好，没有明显的副作用。作者得出结论，联合疗法在治疗急迫性尿失禁方面不劣于 10 mg 索利那新，在改善每日排尿次数方面优于 10 mg 索利那新。除便秘外，没有增加与抗毒蕈碱治疗相关的烦人副作用的报告。联合治疗似乎改善了患者的生活质量，并且耐受性良好，没有明显的副作用。作者得出结论，联合疗法在治疗急迫性尿失禁方面不劣于 10 mg 索利那新，在改善每日排尿次数方面优于 10 mg 索利那新。除便秘外，没有增加与抗毒蕈碱治疗相关的烦人副作用的报告。联合治疗似乎改善了患者的生活质量，并且耐受性良好，没有明显的副作用。

第三项试验是 SYNERGY 试验 其中包括被诊断患有OAB 至少3 个月的患者。根据排尿日记显示患者尿急强度等级 (PPIUS) 的尿急等级为 3 级和 4 级并且 > 1 次/天、尿频超过 8 次/天和急迫性尿失禁。研究的持续时间为 18 周，4 周的安慰剂导入期和 12 周的双盲治疗期，然后是单盲安慰剂终止治疗。患者被随机分为 6 个治疗组，索利那新 5 mg 和米拉贝隆 25 mg，索利那新 5 mg 和米拉贝隆 50 mg，米拉贝隆 25 mg，米拉贝隆 50 mg，索利那新 5 mg，以及安慰剂。主要终点是从基线到治疗结束的急迫性尿失禁发作平均次数/天的变化，通过电子日记评估排尿次数/天和夜尿发作 7 天。在治疗结束时满足了所有主要终点，与安慰剂相比，联合疗法改善了所有治疗组的急迫性尿失禁。

然而，联合疗法在改善急迫性尿失禁方面并不优于米拉贝隆 50 mg。在每日排尿次数、急迫性尿失禁发作次数、每日急迫发作次数和夜尿症方面观察到改善，尤其是在索利那新 5 mg 和米拉贝隆 50 mg 的联合治疗中，反应似乎是相加的。

使用健康相关生活质量 (HRQoL)、患者对膀胱状况的感知 (PPBC) 和治疗满意度-视觉模拟量表 (TS-VAS) 报告的患者生活质量的统计显着改善反映了治疗结果的改善) 。

Yamaguchi 等人在日本进行的一项试验中重现了相同的结果。[ 50]. 这是一项多中心、开放标签、IV 期研究，包括 223 名符合资格标准的受试者（≥ 20 岁，OAB 症状评分 (OABSS) 总分≥ 3 分，OABSS 问题 3 评分≥ 2 分） . 这些患者最初接受索利那新 2.5 或 5 mg 每天一次治疗至少 4 周，但未能获得最佳反应。随后，在治疗中加入米拉贝隆（25 mg，每日一次），持续 16 周，并在症状仍未充分控制的患者中增加至 50 mg。在治疗结束时，所有治疗组的 OABSS 总分都比基线有显着改善。米拉贝隆 25 mg 最初没有改善的患者在增加米拉贝隆至 50 mg 后报告有所改善。

所有治疗组在平均尿频发作次数/天、尿急发作次数/天、尿频发作平均次数/天、尿急发作/天的平均次数和平均排尿量均较基线显着增加方面均有统计学显着改善治疗组。在所有治疗组中，从基线到每次就诊的夜尿发作平均次数/晚在数值上有所下降。使用 OAB-q SF 症状困扰评分和平均 OAB-q SF 总 HRQL 评分 [ 50 ] ，所有治疗组的生活质量均有所改善。

在所有副作用有限的研究中，联合疗法的安全性仍然很明显。联合治疗的副作用似乎很小，联合治疗组略有增加。在使用米拉贝隆 25 mg 的单一疗法中报告的不良反应最低，在索利那新 5 mg 和米拉贝隆 25 mg 的联合治疗中最高 [ 49 ••]。据报道，副作用很小，包括尿路感染、PVR 增加、口干、便秘和消化不良。然而，所有这些都没有临床意义。这些在联合治疗组中略高。治疗期间没有报告心血管事件 [ 49 ••]。这些副作用与其他研究报告的相似[46 ••, 48 ]。山口等。报告了类似的安全概况，在通过实验室测试、生命体征、12 导联心电图、针对心率校正的 QT 和 PVR 体积 [ 50 ] 进行患者监测期间没有变化。

人们一直担心联合治疗会增加 PVR 或尿潴留的风险；然而，事实并非如此。在研究期间没有增加尿潴留或其他显着不良反应的事件。德雷克等人。[ 51 ] 在 BESIDE 试验中回顾了联合治疗对 PVR 的影响。他们发现，在米拉贝隆 50 mg 和索利那新 5 mg、索利那新 5 mg 和索利那新 10 mg 的联合治疗组中，PVR 相对于基线的实际变化分别为 5.5 ml、3 ml 和 7.4 ml。这在所有治疗组中都是临床上不显着的变化。

上述试验的重点是在抗毒蕈碱药中加入 β3-肾上腺素能受体激动剂。申等报道了对 β3 激动剂反应不佳的患者添加抗毒蕈碱药。他们报告说，对于每天服用 50 mg 米拉贝隆 4 周后反应不佳的患者，加用低剂量抗毒蕈碱药反应良好。他们包括 30 名报告 PPBC 反应不佳的患者 (≥ 4)。患者额外服用低剂量的抗毒蕈碱药（盐酸丙哌维林，10 mg），持续 8 周。他们将改善的 PPBC 反应作为主要终点。这些患者表现出改善的排尿频率、尿急发作和急迫性尿失禁发作，这些都是次要终点。据报道，口干的副作用很小，仅限于 3 名患者的口干，没有报告尿潴留问题. 该试验中的患者数量有限；然而，它继续显示接受联合治疗的患者的 OAB 症状有所改善。

老年患者的安全

OAB 的患病率和严重程度随着年龄的增长而增加。据估计，在 65 岁或以上的人群中，高达 20% 的人会出现 OAB 症状，而在 75 岁以上的人群中，这一比例高达 40% 。老年患者的治疗需要额外考虑，因为影响决策的因素有多种。大多数情况下，这些患者有其他病态，例如认知问题和便秘，并且经常服用多种药物，需要额外注意。老年患者可能存在注意力受损、记忆力减退和嗜睡等问题 [ 54 ]。理论上，老年痴呆症和认知功能受损的风险与抗毒蕈碱药物在老年人中的使用增加有关. 此前，研究表明，与安慰剂相比，奥昔布宁治疗与认知功能恶化有关 。将较低剂量的抗毒蕈碱药与 β3 激动剂（米拉贝隆）联合使用可能是改善症状并减少抗毒蕈碱药副作用的良好替代方案。吉布森等人。

对参加 BESIDE 研究的老年患者进行了亚组分析，以确定联合治疗对老年患者的疗效和安全性。他们包括 2110 名患者（83% 为女性），约 31% 的患者年龄 > 65 岁，约 9% 的患者年龄超过 75 岁。他们发现患者总体上受益于治疗；然而，在减少所有年龄组的每日尿失禁发作次数/24 小时、每日排尿频率、平均每日尿急和急迫性尿失禁发作方面，联合疗法优于索利那新 5 mg 和 10 mg 单一疗法. 在所有年龄段的治疗期间，所有治疗组的副作用相似，最常见的副作用是口干，索利那新 10 mg 时发生率更高，耐受性良好。所有治疗的老年组便秘都略高。所有年龄段的所有患者的血压都存在微小且无临床意义的变化 [ 58 ]。

结论

将 2 类药物、抗毒蕈碱药和 β3 激动剂（米拉贝隆）联合治疗，通过不同的分子途径改变膀胱功能障碍，似乎比单独的单一疗法具有优势。多项试验提供的证据表明，这种组合在改善 OAB 症状方面提供了单独单一疗法的附加结果。这种改善扩展到影响这些受试者的生活质量。联合治疗是安全的，患者可以耐受，副作用极小。成功治疗单药治疗失败的患者似乎为难治性病例提供了额外的治疗选择。在循序渐进的治疗算法中，从单一疗法开始似乎是合乎逻辑的，如果失败，则在进行更具侵入性的治疗之前进行联合治疗。

El-Zawahry A. Combination Pharmacotherapy for Treatment of Overactive Bladder (OAB). Curr Urol Rep. 2019 May 16;20(6):33. doi: 10.1007/s11934-019-0893-5. PMID: 31098731.