去势抵抗性前列腺癌：机制、目标和治疗

前列腺癌是男性中最常见的恶性肿瘤，并且仍然是该性别癌症相关死亡的第二大原因 。数据表明，10-20% 的前列腺癌转移患者在随访 5 年内发展为去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)，并且自发展为去势抵抗后的中位生存期约为 14 个月（范围 9-30）. 此外，非转移性 CRPC 患者疾病进展的风险更高。大约 15-33% 的患者在 2 年内发生转移，增加了该人群的死亡率负担 。

转移性 CRPC (mCRPC) 的治疗是姑息性的，疾病进展通常与显着的发病率相关。2010 年之前，多西紫杉醇化疗是唯一显示出生存优势的治疗方法，这转化为它获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准，并在全球广泛用作一线治疗。然而，最近，几项大型随机临床试验已批准用于治疗 mCRPC 的新药。新疗法均已证明多西他赛治疗后疾病进展的 mCRPC 患者的总生存期 (OS) 获益 . 此外，新一代激素治疗药物——阿比特龙和恩杂鲁胺——已经显示出在之前未接受过化疗的无症状或症状轻微的患者中有 OS 获益。也可以使用针对症状的治疗策略，例如外部放疗、米托蒽醌化疗或放射性同位素（例如 samario-153）。此外，在这种情况下，使用骨代谢调节剂（例如狄诺塞麦或唑来膦酸盐）已显示出预防骨骼并发症的功效。

1去势抗性

转移性激素敏感性前列腺癌的主要治疗方法是雄激素剥夺疗法 (ADT)，旨在抑制循环睾酮。ADT 的目标是将循环睾酮降低至“阉割水平”，对应于低于 50 ng/dL 的血清测量值。睾酮下降到阉割水平导致癌细胞增殖减少，随后诱导细胞凋亡。尽管对 ADT 有抗增殖反应，但癌细胞最终会对治疗产生耐药性，并且在大多数患者中观察到进展的体征和/或症状. 当在去势水平观察到可测量的疾病进展时，“去势抵抗”名称适用于前列腺癌，通过前列腺特异性抗原 (PSA) 的顺序升高或通过成像发现（计算机断层扫描、磁共振成像或放射性核素骨闪烁显像）。“去势抵抗”的命名优于之前使用的“雄激素非依赖性”和“激素难治性”疾病的命名，因为尽管没有循环睾酮，肿瘤在功能上仍然依赖于雄激素和雄激素受体。

2 mCRPC 的治疗

2.1下一代激素疗法

转移性前列腺癌的初始治疗包括通过睾丸切除术或促黄体激素释放激素 (LHRH) 激动剂/拮抗剂消除雄激素，这可能与抗雄激素有关。由于肿瘤激素依赖性，如 SWOG 9346 研究中所观察到的，在 mCRPC 中LHRH轴阻断应永久维持。

睾酮和二氢睾酮是雄激素受体的主要激动剂。Leydig 细胞产生大约 97% 的循环睾酮，它在前列腺中被 5-α-还原酶转化为二氢睾酮，其余在肾上腺中合成。当进行药理学或手术去势时，仍可在肿瘤组织中检测到足够高水平的二氢睾酮以激活雄激素受体。无论它是在哪里产生的，始终需要通过 CYP17A1 表达依赖性酶促反应来转化二氢睾酮前体。这是开发强效 CYP17A1 抑制剂的基本原理]。2011 年至 2012 年间，新的激素疗法（阿比特龙和恩杂鲁胺）被批准用于治疗 mCRPC。

阿比特龙是孕烯醇酮的衍生物，它通过在性腺和性腺外水平以及肿瘤组织中抑制 CYP17A1 来阻止雄激素生物合成，从而导致有效的雄激素耗竭 [ 12 ]。2011 年，COU-AA-301 3 期研究纳入了 1195 名先前接受过多西他赛治疗的有症状的 mCRPC 患者，比较了阿比特龙 1000 毫克（每天一次 [qd]）加泼尼松 5 毫克（每天两次 [bid]）与安慰剂加泼尼松 5毫克（出价）。该研究表明阿比特龙的无进展生存期 (PFS)（5.6 个月与 3.6 个月，p < 0.001）和 OS（15.8 个月与 11.2 个月，HR = 0.65，p < 0.001）有所增加 [ 1]. COU-AA-301 研究的子分析调查了多西紫杉醇化疗后有症状患者的疼痛控制情况。结果显示，与安慰剂组相比，醋酸阿比特龙加泼尼松组的患者经历了更多的缓解（45% 对 28.8%；p < 0.001）和更快的疼痛缓解中位时间（5.6 对 13.7 个月；p = 0.002）。Enzalutamide 是一种雄激素受体抑制剂，可阻断雄激素受体信号通路的几个步骤。它对雄激素受体的配体结构域具有高亲和力（比卡鲁胺高约 5-8 倍）。2012 年的 AFFIRM 研究纳入了 1199 名先前接受过紫杉烷类药物治疗的有症状的 mCRPC 患者，并将恩杂鲁胺 160 mg (qd) 与安慰剂进行了比较。该研究发现与恩杂鲁胺相关的 PFS 和 OS 获益（分别为 8.3 个月与 2.9 个月，HR 0.40，p < 0.001；18.4 个月与 13.6 个月，HR 0.63，p < 0.001）（表7.1）。

最近，3 期研究评估了这些药物作为化疗前无症状或症状轻微的 mCRPC 患者的一线治疗。2013 年，COU-AA-302 研究将 1088 名无内脏疾病的患者随机分配至阿比特龙 1000 mg（qd）加泼尼松 5 mg（bid）或安慰剂加泼尼松 5 mg（bid）治疗。阿比特龙治疗转化为 PFS（16.5 个月与 8.3 个月，HR 0.53，p < 0.001）和 OS（34.7 个月与 30 天，HR 0.80，p = 0.0027）的优势 [ 16 ]。2014 年，PREVAIL 研究招募了 1717 名患者，包括那些有内脏转移的患者，每天一次接受恩杂鲁胺 160 毫克或安慰剂。在恩杂鲁胺组中观察到 OS 获益（35.3 个月与 31.3 个月，HR 0.71，p < 0.001）.

阿比特龙和恩杂鲁胺目前均被批准用于无症状或症状轻微的 mCPRC 患者的一线治疗，以及多西他赛治疗失败的有症状 mCPRC 患者的二线治疗。

这些药物比细胞抑制疗法耐受性更好。由于抑制 CYP17A，阿比特龙抑制雄激素和皮质醇的产生，同时增加 ACTH。这会导致产生盐皮质激素，并产生相关的副作用。高血压、体液潴留和低钾血症是最常见的不良事件，但也可以观察到转氨酶轻微升高和极小比例的 3-4 级副作用。因此，建议补充 5 毫克强的松（bid）。

恩杂鲁胺也是一种耐受性良好的药物。在 AFFIRM 和 PREVAIL 试验中，在两个研究组中观察到的不良事件包括疲劳、腹泻和面部潮红。由于两项试验中的一些患者报告了癫痫发作的风险（AFFIRM 试验中 800 名患者中有 5 名患者，PREVAIL 试验中 1717 名患者中有 1 名患者），因此在开始对有癫痫发作的患者进行治疗之前应进行风险/获益评估癫痫病史。尽管肝毒性已被描述为其他抗雄激素的副作用，但在 AFFIRM 或 PREVAIL 试验中并未观察到。糖皮质激素受体被假定为在雄激素受体抑制存在的情况下导致恩杂鲁胺耐药性。因此，建议在开始使用恩杂鲁胺时停用糖皮质激素，因为不需要替代治疗。

在任何一种适应症中，都应维持治疗直至疾病进展，建议在 12 周时进行第一次影像学评估，并每月进行一次总 PSA 测定。假设进展：

1. 1.根据 PCWG2 确认，在开始治疗后 12 周或更长时间骨扫描存在≥2 个病灶；

2. 2.在有症状患者的二线、多西紫杉醇治疗后，当存在至少三种情况时：

1. （一种）

   总 PSA 的进展高于基线 25%，最低增加 5.0 ng/mL；

2. （二）

   放射学进展由以下之一定义：

   根据 PCWG2 确认的骨扫描≥2 个非耀斑效应病灶；

   通过修改后的 RECIST 标准评估的病变进展的影像学证据；

3. 3.临床或症状进展由以下之一定义：

4. （A）在连续两次评估中疼痛恶化（骨骼或视觉疼痛量表增加 >30% 或使用阿片类药物增加 >30%）；

5. （B）骨骼事件（病理性骨折、脊髓压迫、手术或骨骼辐射）；

6. （C）需要增加泼尼松剂量或改用更有效的糖皮质激素来治疗癌症相关症状。

2.2化疗

细胞生长抑制剂在 mCPRC 中的使用始于 1990 年代米托蒽醌的使用。一项随机 3 期研究将米托蒽醌加皮质类固醇与单独使用皮质类固醇进行了比较，显示米托蒽醌治疗在控制疼痛和改善生活质量方面的益处，但在 OS 方面没有益处。这种模式一直保持到 2004 年，当时越来越多的证据支持使用多西紫杉醇。此时，发表了两项 3 期临床试验，确定了与使用多西紫杉醇相关的 OS 益处：SWOG 99-16 和 TAX-327 试验。

SWOG 99-16 比较了多西他赛 60 mg/m 2 (D2) 加雌莫司汀 280 mg（每天三次 [tid]；D1–D5）与米托蒽醌 12 mg/m 2 (D1) 加泼尼松 5 mg（bid），每次给药770 名 mCPRC 患者 3 周 (q3w)。该研究证明多西紫杉醇加雌莫司汀组的 OS 在统计学上显着增加（17.5 个月对 15.6 个月，HR 0.8 p = 0.01）。TAX-327 比较了两种剂量的多西紫杉醇（30 mg/m 2 EV，每周 5 周，以 6 周为周期，75 mg/m 2每 3 周一次加强的松5 mg bid 和米托蒽醌 12 mg/m 2在 1006 名 mCRPC 患者中，q3w 加强的松 5 mg bid。多西他赛 q3w 组的中位 OS 为 18.9 个月，多西他赛每周组为 17.4 个月，米托蒽醌组为 16.5 个月，只有第一组显示出统计学上的显着优势 (HR 0.79 p = 0.004)。由于雌莫司汀组合的毒性作用和缺乏额外疗效，该研究导致批准多西紫杉醇 75 mg/m 2每 3周加强的松 5 mg 每天两次作为 mCPRC 的一线治疗。

由于 TAX-327 和 SWOG 99-16 试验分别允许最多 10 个和 12 个治疗周期，Pond G. 等人在回顾性分析中研究了额外治疗周期的益处。该分析包括 TAX-327 和 CS-205 试验治疗组的患者人群，比较了多西他赛 75 mg/m 2 q3w 加强的松 5 mg bid 加 AT-101 与多西他赛 75 mg/m 2 q3w 加泼尼松龙 5 mg bid 加安慰剂。尽管患者完成了 17 个治疗周期，但完成超过 10 个连续治疗周期并没有生存优势 。

根据Kume H. 等人的一项研究。，根据反应评估，间歇性多西紫杉醇疗法在选定的患者中被证明是可行的。根据研究方案，如果总 PSA 水平低于 4 ng/mL，并且比治疗开始时的目标水平至少降低 50%，则应停止治疗，如果总 PSA 水平升高超过 2 ng/mL，则应重新开始治疗，比最低点至少增加 50%。在该研究纳入的 51 名患者中，27 名 (52.9%) 符合间歇治疗条件。第一次中断未治疗的中位间隔时间为 266 天，第二次中断为 129.5 天。在间歇治疗组中观察到 OS 获益（HR 2.98，p = 0.023），可能反映了一个亚组患者具有更惰性、更好的预后疾病。

在 ASCENT 试验的回顾性分析中观察到类似的结果，其中采用类似的方案，在中位 126 天未治疗后，45.5% 的患者的 PSA 反应率高于 50% [ 23 ]。在Oudard S. 等人最近的回顾性分析中。，观察到对多西紫杉醇治疗的良好反应（总 PSA 降低 > 50%）。此外，多西紫杉醇的再治疗是可能的，与其他非紫杉烷类疗法相比，OS 没有显着差异（18.2 个月对 16.8 个月，p = 0.35），并且无进展间隔超过 6 个月预示着更好的治疗响应。

对于有合并症的患者，预计每 3 周服用 75 mg/m 2剂量的多西他赛会导致治疗因毒性而推迟或停止治疗，每 2 周 (q2w) 50 mg/m 2方案可能是一种选择。使用 q2w 方案观察到 3-4 级不良事件（包括中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症）减少，且不影响疗效：进展时间分别为 5.6 个月和 4.9 个月 (p = 0.014)，OS 分别为 19.5 个月和 17.0 个月(p = 0.021) 支持 q2w 方案。

关于化疗在转移性前列腺癌中的作用的最新数据来自 CHAARTED 和 STAMPEDE 研究。这两项试验表明，在去势敏感性疾病中早期使用多西紫杉醇化疗以及激素治疗，对于患有大体积疾病（内脏疾病和/或 ≥ 4 个骨病变）的患者具有重要的 OS 优势。因此，考虑在这种情况下尽早开始治疗极为重要。

多西紫杉醇治疗的建议如下：

完成至少六个周期，最多十个周期，如果有临床益处的证据证明是合理的；在持续生化进展的情况下进行影像学评估直到第 4 周期；

对于治疗开始时总 PSA 下降低于 4 ng/mL 且下降≥目标水平 50% 的患者，可以考虑中断治疗。在这种情况下，如果总 PSA 水平升高超过 2 ng/ml，并且升高至少为最低值的 50%，则应恢复治疗；

在总 PSA > 50% 的初始反应后维持多西紫杉醇治疗，并且疾病稳定且无进展间隔≥ 6 个月且无化疗，对于不符合其他更有效治疗条件的选定患者来说，可以是一种选择；

对于有严重合并症的患者，可以选择每 2 周一次 50 mg/m 2的多西紫杉醇方案，以保持疗效并降低毒性。

2010 年，新的紫杉烷卡巴他赛被批准用于治疗先前接受过多西他赛治疗的 mCPRC 患者。当用于 P-糖蛋白过表达细胞系和具有微管蛋白突变的细胞系时，发现该药物保留了抗肿瘤活性，部分原因是对多西紫杉醇的耐药性。

一项 3 期研究 ( TROPIC) 在 755 名先前接受过多西他赛治疗的 mCRPC 患者中比较了卡巴他赛 25 mg/m 2（EV 给药 q3w）加强的松 5 mg（bid）与米托蒽醌 12 mg/m 2 （EV 给药 q3w）化疗。结果显示卡巴他赛具有 OS 优势（15.1 个月对比 12.7 个月，HR 0.70，p < 0.0001），证明其在二线化疗环境中的益处 [ 27 ]]. 目前卡巴他赛仅用于多西他赛治疗后有症状的患者，应考虑使用粒细胞刺激因子预防中性粒细胞减少。在 FIRSTANA 和 PROSELICA 试验中进一步评估了卡巴他赛的标准剂量和设置。在一线和二线使用卡巴他赛没有生存优势，20 mg/m 2剂量相当于 25 mg/m 2剂量，具有更好的毒性特征（表7.4和7.5）。

2.3 Sipuleucel-T

Sipuleucel-T 是一种免疫治疗剂，由来自患者外周单核细胞 (PBMC) 的活化抗原呈递细胞组成，随后在体内受到刺激与重组融合蛋白（前列腺抗原、前列腺酸性磷酸酶和粒细胞刺激因子），并回输给患者。该药物已在多项随机临床试验中得到评估。尽管这些试验均未显示 PFS 获益，但观察到具有统计学意义的 OS 获益。最大的试验是 2010 年发表的 3 期 IMPACT 研究，该研究表明与安慰剂相比，骨或淋巴结转移和无化疗间期患者的 OS 增加（25.8 个月对 21.7 个月，HR 0.78，p = 0.03） ≥3个月。该试验包括经过精心挑选的患者人群：超过 80% 的患者之前未接受过细胞生长抑制剂治疗，75% 的患者 Gleason 评分≤7，53% 的患者没有疼痛主诉，43% 的患者有低骨和骨质疏松症- 只有疾病.

Sipuleucel-T 最近被欧洲药品管理局 (EMA) 批准用于治疗 mCRPC。然而，程序要求、缺乏预测性反应生物标志物和相关成本可能会限制其使用。

2.4放射性核素治疗：镭223

Radium-223 是一种发射 α 的寻骨钙模拟物，可选择性靶向并结合骨转移中骨转换增加的区域。该药物以 4 周的间隔通过静脉注射给药，总共注射六次。ALSYMPCA 试验是一项随机、双盲、3 期研究，在接受、不符合接受或拒绝多西他赛化疗的 CRPC 和仅骨转移的男性中比较六次镭 223 注射与安慰剂 [ 31 ]。镭 223 组的中位 OS 比安慰剂组长（14.9 对 11.3 个月；风险比 0.70，0.58–0.83；P < 0.001）。随后的亚组分析显示镭 223 具有生存获益，无论之前是否使用过多西紫杉醇. 此外，与安慰剂相比，镭 223 观察到第一次症状性骨骼事件的中位时间显着改善（15.6 个月对 9.8 个月；风险比 0.66，0.52–0.83；P < 0.001）。镭 223 的耐受性良好，并且与安慰剂相比不良事件更少。尽管差异无统计学意义，但镭疗法的腹泻发生率更高（25% 对 15%）。其他已知的副作用包括恶心、呕吐、外周水肿和血液学异常（贫血、白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少）。镭疗法还与生活质量的显着改善相关。

3如何选择一线治疗

由于可用疗法的数量众多且缺乏评估其顺序的随机临床试验，一线疗法的选择和治疗顺序并不简单。2015年首次召开共识会议。它被称为圣加仑晚期前列腺癌共识会议 - APCCC 2015，并聚集了来自领先临床试验和意见领袖的研究人员，以努力回答关键的临床问题。基于生成的文档和文献中可用的证据，提出了一种治疗算法。

根据该算法，mCPRC 患者最初被分配到两组之一：符合或不符合多西紫杉醇细胞抑制治疗的条件。

4患者不适合多西紫杉醇治疗

以下标准适用于考虑不适合多西紫杉醇治疗的患者：

ECOG 体能状态 (PS) 为 3，大多数患者的 ECOG PS 为 2；

骨髓储备不足（绝对中性粒细胞计数 <1500 个细胞/mm 3或血小板计数 <100,000 个细胞/mm 3）；

器官储备不足（总胆红素增加≥1.5倍；AST/ALT>正常上限的3.5倍）；

患者拒绝接受化疗。

尽管老年患者使用多西紫杉醇并不是禁忌症，但由于非前列腺癌相关的合并症，在老年人群中使用该药物时应谨慎。这种评估和决定应该针对每个患者单独做出。这些患者可以成为新一代激素治疗的候选者，尽管尚未在老年人群中进行证明其益处的试验（COU-AA-302 和 PREVAIL），并且没有关于他们的风险/收益比或生活质量的信息这个设置。

5适合接受多西紫杉醇治疗的患者

符合化疗条件的患者需要预先评估是否存在症状、疾病部位和预先存在的不良预后因素。

5.1无症状/轻微症状患者的定义

考虑到药物的毒性和可能没有症状缓解，多西紫杉醇治疗在该患者群体中的获益可能值得怀疑，因为患者已经无症状或症状轻微。然而，在化疗和新的激素治疗之间并没有明确的选择，因为有一小部分患者主要对后者有抵抗力。Antonarakis 等人研究了雄激素受体 AR-V7 的剪接变体。，并且它似乎对阿比特龙和恩杂鲁胺患者都产生了耐药性。这种效应在接受紫杉烷治疗的患者中未见，剪接变体可能成为生物标志物。这个概念最近得到了验证霍华德谢尔等。并可能在mCRPC患者的一线治疗选择中发挥重要作用 。

没有证据表明阿比特龙优于恩杂鲁胺，反之亦然，考虑到最有利的毒性特征，应在每位患者中单独评估这些药物的使用。Sipuleucel-T 可与其他疗法同时用于该适应症。

“最小症状患者”的定义在 PCWG2 标准中并不明确，但通过分析这些试验中的纳入和排除标准，可以得出一个定义：

COU-AA-302 试验仅包括 ECOG PS 为 0 或 1 的患者，并通过简明疼痛量表 - 简表 (BPI-SF) 评分测量症状。得分为 0 或 1 的患者被视为无症状，而得分为 2 或 3 的患者则被认为症状轻微。排除内脏疾病患者；

PREVAIL 试验包括 ECOG 0-2、BPI-SF 评分 <4、未接受阿片类药物治疗和内脏疾病的患者；

IMPACT 试验排除了 ECOG>2、内脏疾病和骨事件（骨折、脊髓压迫或放射治疗/骨手术）的患者。本试验开始时仅纳入无症状患者，随后也纳入有症状患者（该人群的标准未详述）；

考虑到这一点，无症状或症状轻微的人群可被描述为具有：

ECOG PS 为 0–1；

根据 BPI-SF 量表 0-1（无症状）或 2-3（最轻微症状）定义的疼痛，无需阿片类药物治疗；

没有以前的骨事件（长骨骨折、脊髓压迫或骨放射治疗/手术）。

5.2发病部位

mCRPC 中存在内脏疾病是罕见的，并且与较差的预后相关。根据在 mCRPC 治疗的一线设置中进行的 3 期试验，只有 TAX-327、SWOG 99-16 和 PREVAIL（12% 的患者）包括内脏疾病患者。因此，应根据现有证据提出在该亚群中使用多西紫杉醇或恩杂鲁胺的建议。正如在 AFFIRM 研究的子分析和Halabi 等人进行的子分析中观察到的那样，肝转移（相对于其他内脏转移部位）与更差的预后相关。在 TAX-327 研究中 [ 37 ]。因此，尽管在 PREVAIL 研究中观察到接受恩杂鲁胺治疗的内脏转移患者获益，但应将肝转移视为预后不良的一个因素，并推荐一线多西紫杉醇治疗。

5.3不良预后因素

不良预后因素代表疾病快速进展的重大风险，在做出多西紫杉醇或新一代激素治疗之间的治疗决定之前，应解决无症状或症状轻微的人群。

局部疾病（放疗前或手术前）的 Gleason 评分 >8 代表转移和死亡率发展的不良预后因素。非转移性生化复发中总 PSA 时间增加两倍也是如此。后者也被验证为转移环境中的不利危险因素，但没有明确的临界值；在 TAX-327 研究中，PSA 倍增时间值高于 55 天被确定为生存预后。去势抵抗时间，定义为从雄激素剥夺下总 PSA 的最低点到确认生化进展的时间，是一个不良的预后因素，也可以预测对未来激素操作的反应。它似乎对 PSA 对多西他赛或卡巴他赛的反应没有影响。

应考虑肿瘤负荷，评估转移类型（淋巴结、骨、淋巴结和骨、内脏）。该参数的预后意义在 CHAARTED 和 STAMPEDE 研究中得到强调，其中多西紫杉醇与激素敏感疾病和高肿瘤负荷（定义为四个或更多骨病变和/或内脏疾病）患者的生存改善相关。

当考虑主要是骨转移的疾病时，骨受累转化为骨转换和溶解参数改变，包括碱性磷酸酶。在 TAX-327 研究中，碱性磷酸酶升高超过中值是一个不良预后因素，就像在 COU-AA-302 研究中一样。LDH 升高是一种肿瘤溶解标志物，通常与肿瘤负荷相关。在 COU-AA-302 研究中，该参数的升高是生存的不良预后因素. 较低的治疗前血红蛋白值可能反映了由于肿瘤浸润引起的脊髓受累，与更晚期的疾病有关。此外，治疗前外周血中淋巴细胞/中性粒细胞比例较高不仅是不良预后标志，而且还是对多西紫杉醇或阿比特龙反应较差的指标。COU-AA-301 和 COU-AA-302 试验的最终分析表明，贫血、碱性磷酸酶升高、ECOG、从激素治疗到其他治疗的时间和存在内脏转移是生存的不良预后因素，并且存在四种同一患者的这些参数中的六个转化为低于 6 个月的总体生存期。

在存在此类不良预后因素的情况下，应考虑更早开始化疗，而不是新一代激素操作。这样做的原因是存在快速进展的风险，这可能导致患者的整体状况恶化和多西紫杉醇治疗窗的潜在损失。

6后续治疗

来自小型队列回顾性研究的数据表明，在醋酸阿比特龙和恩杂鲁胺之后，多西他赛的临床活性降低（反应率低于 TAX-327 试验中报告的反应率），而卡巴他赛的活性得以维持（反应率与在 TAX-327 试验中观察到的反应率相似）热带研究）。仅基于这些数据，目前还没有足够可靠的信息来确定一线治疗可用药物的最佳顺序。

两种激素操纵剂的测序似乎也具有低功效。与二线环境中的试验（COU-AA-301 和 AFFIRM）相比，几项小型回顾性系列报告了使用恩杂鲁胺后阿比特龙的较低反应率和中位 PFS，反之亦然，尽管观察到更高的 PSA 反应率在二线中使用恩杂鲁胺 。在缺乏关于不同药物排序的有力证据的情况下，对于所提及的适应症，所有假设都是可能的。对于临床无症状/症状轻微且无不良预后因素的一线多西紫杉醇治疗患者，多西紫杉醇再次挑战（使用先前描述的标准：总 PSA 反应 >50% 且无疾病范围超过 6 个月没有治疗），或者，最好是，可以考虑改用二次激素治疗。如果患者在多西他赛治疗下出现症状或进展，则应给予卡巴他赛治疗。对于仅有骨转移的患者，应考虑使用镭 223（目前仅适用于至少有两条既往线路的患者）。

对于经历过继发性激素操作的患者，应考虑使用多西他赛进行后续治疗，然后使用卡巴他赛或镭 223（对于仅骨转移患者）。应将另一种辅助激素调节剂的序贯治疗留作挽救性治疗，这些患者经过精心挑选，且既往对第一种治疗反应良好。

7未来展望

约 1/5–1/4 的 mCRPC 患者存在同源修复缺陷 (HRD) 基因缺陷，例如 BRCA 1/2、ATM、PALB2、RAD51、FANC 和 CHEK2。在 TOPARP 试验  中，聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂和某种程度上的铂类疗法 都观察到了其活性。

PTEN 缺失在 mCRPC 中也很常见，可激活 AKT 信号 。以该途径为目标已在 2 期试验中显示出显着的活性，目前正在 3 期环境中进行测试。错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2）的种系突变在一小部分（0.6%）mCRPC 男性中有所描述，但最近Pritchard 等人描述了超突变表型。在 mCRPC 中，错配修复缺陷达到 12% 的 mCRPC 患者。Pembrolizumab 是一种靶向程序性死亡 1 (PD-1) 的单克隆抗体，已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准，用于治疗错配修复缺陷的癌症 。在未经选择的对恩杂鲁胺耐药的患者中，该药物具有相当大的活性，值得进一步研究，特别是在错配修复缺陷的患者中。

前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 在 mCRPC 中高表达。PSMA-配体可以与放射性核素偶联，例如锕或镥（分别为 α 和 β 粒子）。这些分子已经在严重治疗人群的 II 期试验中进行了测试，取得了可喜的结果[ 53、54 ]。针对 PSMA 和 T 细胞受体复合物的 CD3 ε 亚基的重组 T 细胞结合双特异性单克隆抗体 (BiTE) 具有潜在的免疫刺激和抗肿瘤活性，目前正在接受测试 。

Mansinho A, Macedo D, Fernandes I, Costa L. Castration-Resistant Prostate Cancer: Mechanisms, Targets and Treatment. Adv Exp Med Biol. 2018;1096:117-133. doi: 10.1007/978-3-319-99286-0_7. PMID: 30324351.