BMJ报道全球首例接种新冠疫苗后肿瘤自发消退！

进入12月份，全国各地疫情防控政策发生了巨大的变化。接种疫苗是否有效，接种疫苗安不安全成了许多肿瘤患者和家属都很关心的话题。

在大多数没有基础病的患者中，新冠肺炎的病程为轻度或中度，而肿瘤患者发生重症新冠肺炎和相关死亡的风险要高得多。恶性肿瘤在几乎所有研究报告中都是一个危险因素，在年轻肿瘤患者（＜65岁）中表现尤为明显。

如何预防感染，以及避免感染后重症风险，对于肿瘤患者而言尤为重要。接种新冠疫苗是实现这一目标的最有效方法。在世界大部分地区，大规模疫苗接种运动在接种至少两剂疫苗后大大降低了普通人群中重症新冠肺炎的发病率。由于发生严重新冠肺炎的风险依旧很高，大多数国家优先考虑肿瘤患者接种新冠疫苗。

2022年3月，顶级期刊《Nature》上发表了一篇评论文章，概述了目前新冠疫苗对肿瘤患者的有效性、疫苗反应降低的危险因素和安全性，回答了肿瘤患者接种疫苗最为核心的关注问题。

奥密克戎时期肿瘤患者接种疫苗的有效性

奥密克戎在2021年11月被发现，并一直流行至今。奥密克戎携带多种突变，导致了强大的免疫逃逸；同时，突变也增强了奥密克戎的传染性。那么，新冠疫苗对奥密克戎还有没有效呢？多项回顾性临床数据以及体外中和试验数据一致支持在接种第三剂mRNA疫苗后，接种疫苗的个体保留了对奥密克戎变体的T细胞免疫力。换句话而言，疫苗依然对奥密克戎有效，同时需要加强疫苗接种以进一步增强抗体的中和反应。

不同类型疫苗的免疫反应机制

一般来说，与非肿瘤人群相比，肿瘤患者在接种新冠疫苗后产生的免疫反应普遍较低。根据一项真实世界研究所述，在奥密克戎变异株占主导地位之前，住院治疗的肿瘤患者接种mRNA 疫苗的临床疫苗效力（VE）估计为~75%，低于免疫功能正常个体的90%。

关于癌症患者奥密克戎中和试验的初步数据也证实了肿瘤患者接种加强针疫苗的重要性。在接种第三针疫苗后，对奥密克戎有中和反应的实体瘤患者比例从47.8%增加88.9%；在血液系统恶性肿瘤患者中，接种两剂疫苗后很少检测到针对奥密克戎的中和抗体，但大约50%的患者在接种第三剂后可检测到中和抗体。

加强疫苗可导致先前在接种两剂疫苗后血清学阴性的患者发生血清转换。这一观察结果表明，常规加强疫苗可能对免疫功能低下的癌症患者有效。

因此，即使在奥密克戎时期，完成加强针接种后，可提供与一般人群同等的保护水平。将来，可能需要定期加强剂量，或者使用新型疫苗，以维持保护。

全球首例案例接种新冠疫苗后肿瘤自发消退

在BMJ子刊《J Immunother Cancer》上报道一例有趣的案例：一名实体瘤患者接种新冠疫苗后，肿瘤自发消退。

2020年3月，一名61岁女性被诊断出患有左腮腺T2N0MX肌上皮癌，接受切除手术和术后放疗。2020年7月，发现肺部转移。由于肌上皮癌缺乏标准的全身治疗，疾病负担低且无症状，因此决定进行密切监测。

2021年1月和2月，该患者分别接种mRNA新冠疫苗。有趣的是，2021年3月，胸部CT扫描显示肺结节萎缩13%；分别在接种第二剂疫苗后3、6 和9个月进行随访，CT扫描显示肿瘤持续缩小：减少50%、67%和73%。因此，肿瘤缩小可能归因于新冠疫苗引起的全身炎症反应。

接种疫苗后，肿瘤自发消退

这是首例报道的新冠疫苗诱导的肿瘤消退病例，也是唾液性肌上皮癌患者自发性肿瘤消退的首例报告，导致这种现象的宿主和肿瘤特征尚不清楚。组织学分析和肿瘤分子分析表明，原发肿瘤的免疫原性较差，这与对最常用的癌症免疫疗法反应不佳有关。值得注意的是，患者在接种第二剂新冠疫苗后报告了3级全身性不良事件，在此之前肿瘤自发消退，表明疫苗刺激的强烈炎症宿主反应可能促进了抗肿瘤反应。

在接种前和接种后肿瘤标本之间的肿瘤免疫微环境（TIME）中观察到的变化，包括CD8+和CD4+T细胞肿瘤浸润和颗粒酶B +细胞溶解细胞的增加，与免疫细胞活化有关。此外，我们发现肿瘤细胞的绝对数量显著减少，剩余细胞活跃增殖的比例显著减少，表明有效的抗癌反应。

CD8+细胞毒性T细胞在抗癌免疫反应中起关键作用，事实上，增强它们的活性是目前成功的癌症免疫疗法的主要策略。有趣的是，尽管大多数疫苗的功效很大程度上与抗体反应的诱导有关，但T细胞介导的免疫已成为宿主防御严重呼吸综合征冠状病毒的重要机制；新冠疫苗已被证明可以诱导病毒特异性抗体和T细胞反应，这与我们分析中发现的TIME变化一致。

树突状细胞、巨噬细胞和B细胞是抗原呈递细胞的主要群体，对于通过T细胞活化启动适应性免疫应答至关重要，这对于疫苗诱导和抗癌免疫至关重要。我们发现疫苗接种后样本中抗原呈递细胞肿瘤浸润显著增加，这与该患者经历的强大的先天性和适应性抗癌反应一致。

值得注意的是，我们观察到TIME组成从骨髓为主转变为淋巴细胞为主。以M2巨噬细胞、调节性T细胞和癌症相关成纤维细胞为代表的免疫抑制细胞在接种前样本中的分数高于接种后样本，这与先前的文献一致，表明免疫抑制细胞与免疫逃避和癌症预后差有关。

影响疫苗接种的危险因素

01 实体瘤患者

多项研究的数据表明，绝大多数（90-100%）实体瘤患者在接种两剂疫苗后，血清转化率与无癌症个体相当或减少。实体瘤患者血清转换减少的危险因素与一般人群的重叠，如年龄等。

已知有几种癌症疗法会损害疫苗诱导的免疫反应，实体瘤患者在接种疫苗的时候需要充分考虑。

近期化疗（定义为在接种疫苗后28天内至6个月内接受化疗）已被反复确定为血清转换和中和反应降低的危险因素。因此，避免在同一天接种疫苗和化疗，以尽量减少急性不良反应重叠的风险。

虽然接受免疫检查点抑制剂的患者的血清转换程度通常较高，但其中7%的患者反应欠佳。聚合酶抑制剂和CDK4/6抑制剂，与卵巢癌女性血清转换降低有关，抗体反应减少。

除了癌症特异性治疗外，长期使用类固醇也是血清转换减少的危险因素。

02 血液系统恶性肿瘤患者

血液系统恶性肿瘤患者对新冠疫苗接种的免疫反应降低的风险更高，也更容易发生突破性感染。不过血液系统恶性肿瘤康复者，包括干细胞移植接受者，对疫苗接种的反应与一般人群相似。一些个体危险因素与体液免疫反应减少有关，包括高龄、活动性恶性肿瘤和/或淋巴组织增生性疾病等。

某些抗癌疗法的治疗一直与疫苗接种的体液免疫反应急剧降低有关，包括CD20，BCMA和CD38靶向治疗等，尤其是接受B细胞耗竭治疗的B细胞恶性肿瘤患者。

肿瘤患者接种疫苗毒性探讨

最初，接受免疫检查点抑制剂被认为是一个潜在的危险因素，可能会增加接种新冠疫苗后发生irAE加重的风险，然而，临床研究并没有证实这一点。在VOICE试验中，在接种mRNA疫苗后28天内测得的≥3级irAE的发生率在接受免疫检查点抑制剂的队列中为~4%。同样，来自另外两项研究的数据显示，接种mRNA疫苗同时接受免疫检查点抑制剂的患者的irAE发生率没有显著增加。

局部淋巴结肿大通常发生在接种新冠疫苗后。在CT/PET上发现的疫苗诱导的淋巴结肿大可能被误认为是某些患者的淋巴结转移，例如乳腺癌或黑色素瘤患者。通常，这些局部淋巴肿大会完全自发消退。对涉及>2000名乳腺癌患者的15项研究数据的文献回顾表明，疫苗诱导的淋巴结肿大的发病率为14.5%至53%。这种淋巴结肿大在29%的患者中持续存在>6周。

接受过同种异体外周干细胞移植的血液系统恶性肿瘤患者在接种疫苗后（即使在移植后数年）仍有血细胞减少和移植物抗宿主病恶化的风险。此外，据报道，在多达10%的患者中接种mRNA疫苗后，出现新的移植物抗宿主病并发症。

综上所述，新冠疫苗接种在癌症患者中是安全的，包括疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症等严重不良事件的发生率，与一般人群相当。

结论

新冠疫苗的开发是一项巨大的全球努力，显著降低了新冠肺炎重症和死亡的风险。令人欣喜的是，现有的疫苗对癌症患者总体上是安全有效的，尽管观察到的疫苗效力低于没有患癌的人群。

很大一部分实体瘤患者在接种疫苗后会出现体液免疫和T细胞反应，尽管化疗等癌症疗法可以抑制这些反应。血液系统恶性肿瘤患者更容易发生突破性感染，因为其中许多患者的疫苗效力降低且免疫反应通常有限，尤其是接受B细胞耗竭治疗的B细胞恶性肿瘤患者。

加强疫苗可导致先前在接种两剂疫苗后血清学阴性的患者发生血清转换。这一观察结果表明，常规加强疫苗可能对免疫功能低下的癌症患者有效。因此，肿瘤患者需要完成三针新冠疫苗接种，以便更好保护自己！

参考文献：

1.COVID-19 vaccines in patients with cancer: immunogenicity, efficacy and safety.Nature Reviews Clinical Oncology.2022

2.Spontaneous tumor regression following COVID-19 vaccination.J Immunother Cancer.2022

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