胞葬：不同阶段分子差异与药物靶点

胞葬（Efferocytosis）是一种多阶段性的凋亡细胞清除机制，包括嗅觉阶段、吞噬阶段、消化阶段。各阶段的关键信号分子和相关信号通路可作为治疗胞葬异常性疾病的药物开发靶点。

胞葬三阶段信号分子

嗅觉阶段

“find me”信号：

凋亡细胞：核苷酸（ATP、UTP）、LPC、S1P、CX3CL1

吞噬细胞：G2A、CX3CR1、LRP1、SRB1、P2Y2

吞噬阶段

“eat me”信号：

凋亡细胞：PtdSer（PS）、氧化磷脂、内质网驻留钙蛋白

吞噬细胞受体：TAM（Axl、Tyro3、MerTK）、TIM、TG2

“don't eat me”信号：

凋亡细胞：CD47、CD31

吞噬细胞受体：SIRPα

桥接分子：MFGE8、GAS6、ProS、血清补体C1q、Thbs1、AnxⅠ

针对各阶段的治疗靶点

嗅觉阶段

嗅觉阶段功能正常发挥是胞葬顺利进行的关键，该阶段凋亡细胞表达的"find me"信号能够帮助吞噬细胞向凋亡细胞募集并增强其吞噬受体的表达。

针对嗅觉阶段的体外光化学疗法（ECP）是基于提取光敏细胞作为理论基础的治疗方式。通过ECP将供体凋亡细胞处理后输入受体，能够激活吞噬阶段相关信号通路，有效治疗移植物抗宿主病（GVHD）。

Nat Rev Drug Discov. 2022 Aug;21(8):601-620. 

凋亡细胞代谢物可以用作药物来诱导修复和抗炎基因的表达，除GVHD外，输注凋亡细胞在治疗SLE、关节炎等炎症性疾病中具有很好的应用前景。

吞噬阶段

“eat me”信号

磷酯酰丝氨酸（PS）是最典型的“eat me”信号，它的暴露并与TAM受体结合是该阶段的核心。PS其表达具有普遍性，多种疾病中这个过程发生异常，针对该异常情况是药物开发的重要靶点。

ADAM对TAM受体（Axl、MerTK、Tyro）进行切割产生的sAxl、sMer、sTyro会使胞葬作用减弱，炎症程度增加。设计针对切割后产物的抗体能有效改善改善胞葬作用。

Nat Rev Drug Discov. 2022 Aug;21(8):601-620. 

“don‘t eat me”信号

CD47是经典的“don't eat me”信号，其表达上调会抑制对凋亡细胞的吞噬。靶向CD47-SIRP1α互作的抗体正在肿瘤中进行相关实验，对于动脉粥样硬化也可能具有一定治疗价值。

Nat Rev Drug Discov. 2022 Aug;21(8):601-620. 

凋亡细胞表面有多种“eat me”信号，通过与吞噬细胞表面受体特异性结合介导吞噬，针对受体的药物设计有以下思路：

增加特定受体数量以增强吞噬效率

工程化改造加强受体功能

设计通用型booster，使炎症环境下能够促进PS受体扩增

阻断或减少吞噬受体用于肿瘤治疗

Nat Rev Drug Discov. 2022 Aug;21(8):601-620. 

并且PS受体及CD47信号作为肿瘤治疗靶点已被广泛探索，目前多种药物在进行临床试验。

clinicaltrials.gov

消化阶段

吞噬细胞摄入凋亡细胞后会面临极大的代谢负担，这就要求吞噬细胞细胞必须迅速清除内容物。而糖类、胆固醇、蛋白质、核酸等多种代谢物都会进入吞噬细胞的代谢循环，通过多种方式改变吞噬细胞的免疫代谢，也使吞噬细胞面临着表型被改变的挑战。

以错综复杂的免疫-代谢网络作为靶点是针对该阶段药物开发的重点。

Nat Rev Drug Discov. 2022 Aug;21(8):601-620. 

用于治疗T2D的获批药物吡格列酮是PPARγ激动剂，能够通过PPARγ-LXRα-ABCA1通路促进胆固醇从凋亡细胞中排出以增强胞葬作用，在多种炎症性疾病中有很好的治疗前景。

SLC家族负责代谢物的转运工作，SLC2a1能够促进葡萄糖摄取和增加糖酵解为胞葬提供能量。β-羟基丁酸能够增加SLC2a1的表达水平，将其作为膳食补充剂正在进行治疗T1D的临床试验（ NCT03999853 ）。

参考资料

1. DoranACetal. Efferocytosis in health and disease. Nat Rev Immunol. 2020 Apr;20(4):254-267. 

2. Zhang Yetal. Efferocytosis in multisystem diseases (Review). Mol Med Rep. 2022 Jan;25(1):13. 

3. MehrotraPetal. Drugging the efferocytosis process: concepts and opportunities. Nat Rev Drug Discov. 2022 Aug;21(8):601-620. 

4. Lin L et al. SLC transporters as therapeutic targets: emerging opportunities. Nat Rev Drug Discov. 2015 Aug;14(8):543-60.

5. https://clinicaltrials.gov/

来源：闲谈 Immunology 2022-12-22