这样的免疫联合治疗生存期提升20%，且不受PD-L1表达限制

免疫检查点抑制剂（ICB）的批准上市，彻底改变了肿瘤治疗的局面，特别是曾经被认为无法治愈的转移性肿瘤。一些以前被认为无法治愈的转移性肿瘤患者也可以享受长期缓解和生存。到目前为止。美国FDA批准的ICB包括靶向程序性细胞死亡1（PD-1），PD-1配体（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的抗体。

然而，对单药免疫治疗的原发性和继发性耐药性通常会导致治疗失败，只有少数患者获得长期益处。改善癌症免疫疗法的一种策略是开发生物标志物，如PD-L1，可用于选择潜在的反应者和/或排除潜在的无反应者。另一种策略是将具有不同作用机制的药物联合起来，并靶向多种耐药机制。到目前为止，FDA已经批准了几种针对不同癌症类型的联合疗法，有包括联合化疗、双免、联合靶向等。

FDA批准的免疫治疗联合疗法

在国际期刊《Journal of Hematology & Oncology》上，发表了一篇免疫治疗联合策略的综述文章，回顾新兴的免疫治疗联合疗法，探讨如何最大化肿瘤免疫治疗益处的组合策略。

“O+Y”双免疫治疗

抑制CTLA-4和PD-1的“双免疫”疗法更是备受瞩目，不但可以起到更为持久强效的抗肿瘤作用，而且实现了“去化疗”或者“减化疗”的作用。

从机制上讲，CTLA-4 抑制剂主要作用于 T 细胞发育早期，而 PD-1 抑制剂则主要作用于 T 细胞成熟后的效应阶段，二者系统作用于肿瘤免疫的多个环节和维度，促进抗肿瘤免疫反应的发生和维持，可以达到更为持久的疗效。

目前，颇受关注的双免疫疗法就是纳武利尤单抗（OPDIVO，简称 O 药）和伊匹木单抗（YERVOY，简称 Y 药）。

O+Y双免疫治疗治疗机制

从2015年起至今，O+Y的双免疫组合已经拿下了五个癌种的适应症：

2015年10月，FDA批准O+Y用于不可切除性或转移性黑色素瘤的一线治疗。

2018年4月，FDA批准O+Y用于中高危晚期肾细胞癌的一线治疗。

2018年7月，FDA批准O+Y用于12岁及以上儿童或成人微卫星不稳定（MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌患者的治疗。

2020年3月，FDA批准O+Y用于既往索拉菲尼耐药的晚期肝癌患者(二线治疗）。

2020年5月15日，FDA批准O+Y用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。

2020年5月26日，FDA批准O+Y+2周期含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗(无需考虑PD-L1表达)。

2020年10月，FDA批准O药联合抗CTLA-4抗体伊匹木单抗（Y药）一线治疗无法通过手术切除的恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者。

化疗和ICB的联合治疗

化疗通过肿瘤减瘤、免疫原性细胞死亡（ICD）、癌细胞抗原性增加、免疫抑制细胞耗竭、基因表达调节等作用机制增强免疫治疗的疗效，免疫治疗同样可增强和恢复对化疗的敏感性。化疗和免疫治疗的联合治疗，可以相互促进激发，从而增强疗效。

迄今为止，多项研究已经证明了细胞毒性化疗对抗癌免疫的贡献，导致几种FDA批准的联合疗法与免疫疗法。

细胞毒性化疗抗癌作用机制

这些组合的典型代表可以在肺癌中找到。一项纳入616例肺腺癌患者的Keynote-189试验显示，与单用化疗相比，帕博利珠单抗联合铂类双联化疗显著改善了总生存期 ，12 个月时的总生存率估计为 69.2%，而对照组为49.4%。虽然肿瘤的PD-L1表达>50%的患者中获益最大，但无论PD-L1状态如何，所有患者亚群的OS都得到了改善。

在Impower 130临床试验中，抗PD-L1抗体阿替利珠单抗与卡铂和白蛋白-紫杉醇联合使用，联合治疗组OS延长时间为18.6个月 vs 13.9个月。在转移性肺鳞状细胞癌中观察到类似的生存获益，其中帕博利珠单抗联合卡铂-双药化疗显著改善了OS（15.9个月 vs 11.3个月）。

靶向治疗与ICB联合治疗

所有癌症都带有驱动肿瘤发生的基因组改变。靶向这些基因组改变可以具有直接的抗肿瘤活性，并且可以比细胞毒性化疗诱导更多的反应。靶向治疗诱导的ICD增强了抗原呈递细胞的癌细胞摄取和抗原呈递，引发和激活免疫反应，将免疫细胞吸引到肿瘤部位并增强抗癌免疫力。

抗血管生成药物可能具有最通用的免疫调节功能，几乎影响所有免疫细胞亚群。因此，FDA批准的六种靶向和免疫治疗组合中有5种靶向血管生成。

FDA批准的免疫治疗和靶向治疗联合治疗方案

阿昔替尼靶向除血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和c-Kit外的VEGFR 1-3;;cabozantinib除了c-Met和Axl外还抑制VEGFR2;仑伐替尼靶向成纤维细胞生长因子受体、PDGFR和RET以外的VEGFR1-3;贝伐珠单抗是一种抗VEGF-A的单克隆抗体。唯一不直接靶向血管生成的靶向治疗组合是 BRAF 抑制剂维莫非尼和丝裂原活化细胞外激酶 （MEK） 抑制剂考比替尼与阿替利珠单抗联合治疗晚期黑色素瘤伴 BRAF V600 活化突变。

放疗与ICB联合治疗

放疗刺激抗癌免疫首次出现在局部放疗后远处未治疗肿瘤消退的病例报告中。这种远端效应，随着免疫检查点抑制剂的出现，逐渐引起研究人员的注意。

放疗的远端效应

放疗可以改变局部肿瘤微环境，通过多种途径增加肿瘤抗原性，激活先天性和适应性免疫应答，从而提高免疫治疗的疗效。

第一份报告显示放疗和免疫治疗的益处来自一名黑色素瘤患者，该患者在接受伊匹木单抗的临床试验中出现疾病进展，但随后在放疗后出现远隔肿瘤缩小。一项针对KEYNOTE-001试验的二次分析也显示，既往放疗可显著改善帕博利珠单抗治疗的NSCLC患者的PFS和OS。

目前，使用放射和免疫疗法作为检索关键词的clinicaltrials.gov注册了800多项正在进行的临床试验。

过继性细胞治疗与ICB联合使用

抗PD-1疗法需要T细胞存在癌症微环境中才有效，TIL检测是抗PD-1疗法重要的标志物之一。输注的CIK细胞可以选择性地浸润肿瘤，产生局部炎症微环境，并增强抗PD-1疗法的功效。此外，CIK细胞可能通过降低外周血中骨髓-衍生抑制细胞（MDSC）的水平来调节肿瘤微环境。

因此，CIK细胞和抗PD-1疗法的联合在理论上可能具有协同作用。

过继性T细胞疗法

一项CIK细胞与PD-1联合治疗转移性肾癌的Ⅱ期研究公布，29例之前靶向治疗无效的转移性肾癌患者均接受了CIK细胞+PD-1治疗。研究结果显示，ORR为41.4%，CR率为24.1%，包括疾病进展（PD；n = 9）、疾病稳定（SD；n = 8）、部分缓解（PR；n = 5）和CR（n = 7)。10例患者接受了派姆单抗+CIK细胞治疗，19例患者接受了纳武单抗+CIK细胞治疗，其中达到CR的患者分别为2例和5例。

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗和免疫检查点抑制剂联合用药上也取得了不错的进展。一项研究评估了伊匹木单抗联合TIL治疗13例转移性黑色素瘤患者的安全性和有效性。在输注后12周的随访中，客观缓解率为38.5%，中位PFS为7.3个月。

总结

免疫检查点抑制剂与手术、化疗、靶向治疗等组合在一些临床研究中已被证明是成功的，FDA的批准凸显了它们作为癌症治疗作为一线治疗或后续治疗的潜力。

越来越多疗法的出现，免疫检查点抑制剂的联用，会产生1+1>2的效果。随着临床研究的不断深入，相信越来越多联合疗法的不断涌现，更多适应症获得批准，将给更多的肿瘤患者带来福音。

参考文献：

1.Combination strategies to maximize the benefits of cancer immunotherapy.Journal of Hematology &Oncology.2021

2.Immunotherapies and Combination Strategies for Immuno-Oncology.Int J Mol Sci.2020

声明：本文仅作健康科普，不能替代医院的检查和治疗。如有相关疾病，请及时去正规医疗机构就诊，谨遵医嘱。

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